有机磷杀虫剂毒理学

综合目前相关的研究资料与医学文献，有机磷杀虫剂毒性可归纳为3种：急性毒性、迟发性神经毒性与细胞毒性。

一、急性毒性的毒理学基础与临床

（一）基本原理

中毒后，由于体内胆碱酯酶（ChE）活性受抑制，ChE失去了水解乙酰胆碱（ACh）的作用。结果造成大量ACh蓄积在神经突触间隙。ACh蓄积的结果导致胆碱能受体异常，在临床上表现出一系列的中毒症状与体征。

（二）病理生理学特征

1．M样毒性反应 中毒后，蓄积在神经突触间隙的高浓度ACh导致细胞膜大量M受体激活，结果出现了由M受体所介导的毒性反应，这种现象称为M样毒性反应。不同器官M样毒性反应的临床特征差别很大，具体内容见表1－2。

表1－2 有机磷杀虫剂中毒临床表现及其形成机制

（续 表）

2．N样毒性反应 在正常生理下，细胞膜需要保持一定数量的激活态N受体，才可以维持细胞正常兴奋性。但是，当有机磷杀虫剂中毒导致内源性Ach蓄积，细胞膜出现大量激活态N受体，由于细胞膜除极速度加快，会导致细胞膜过度除极，而无法正常复极。如果ACh浓度很高，在细胞兴奋过程中，细胞膜上会有较多N受体处于失敏态。在这种情况，由于细胞兴奋过程所产生的除极电流减弱，导致细胞膜除极速度减慢，结果神经突触传递的神经冲动也同样受到抑制。目前大家把与这两种细胞生理学特征有关的中毒现象都称为N样毒性反应。但是，考虑到在细胞兴奋过程中，细胞膜上激活态N受体数量与失敏态N受体数量之间的比值可发生不同特征的改变，N样毒性反应可以更进一步划分为：细胞N受体过度激活型毒性反应或简称为N受体过度激活型毒性反应，与细胞N受体功能失敏感型毒性反应或简称为N受体失敏型毒性反应。例如，肌束颤动与惊厥属于N受体过度激活型毒性反应，在中毒后出现一过性血压升高，这种情况也属于N受体过度激活型毒性反应，而中枢性循环衰竭则属于N受体失敏型毒性反应。

3．中毒后突触前膜胆碱能受体的变化 如果中毒严重，在高浓度ACh持续作用下，由于细胞膜持续去极化过程延长，因此，具有电压门控特性的Ca2＋通道开放时间延长，这就导致细胞内环境中Ca2＋浓度升高。在细胞兴奋过程中，由于突触前细胞膜上出现了大量失敏态N受体，由每次神经冲动所激发的峰电流降低，结果突触前膜N受体对神经末梢释放ACh的反馈抑制减弱。在这种情况下，主要存在着突触前膜M受体对其神经末梢释放ACh起反馈抑制作用。

（三）重要生命器官胆碱能受体的变化

1．心脏 中毒后，高浓度ACh导致心肌细胞膜上大量M受体被激活，抑制了肾上腺素能神经对心脏的兴奋作用，导致心缩力减弱，这是病程早期出现的中毒现象。到了病程后期，交感神经系统兴奋性降低导致支配心脏交感神经末梢释放肾上腺素减少，从而进一步引起心肌收缩力减弱。心脏M样毒性反应还可以引起心率变慢与房室传导阻滞。当大量M受体激活引起细胞膜超极化，自律细胞膜上待激活态N受体数量增多，通常情况下的阈下刺激有可能引起细胞兴奋，这一病理生理机制是导致室性异位心律与严重心律失常的主要原因，也是Na＋载体抑制药用于抗心律失常的治疗原理。

2．交感神经系统 当交感神经细胞膜上M受体被激活，细胞膜除极速度减慢，交感神经兴奋性降低。当交感神经细胞膜上出现大量激活态N受体，细胞膜除极速度加快，交感神经兴奋性增加。当交感神经细胞膜上大量N受体处于失敏态，细胞膜除极速度减慢，交感神经兴奋性降低。有机磷杀虫剂中毒后，交感神经系统兴奋性变化则是M受体与N受体状态综合作用的结果。由于中毒程度不同，在临床上存在3种不同情况。

（1）在中毒早期，且中毒量少的情况下，病人出现交感神经M样毒性反应，但尚未发生N样毒性反应。在这种情况，因交感神经兴奋性降低，临床上表现组织供血不良，例如，皮肤与结膜苍白，肢体冰冷等。

（2）在中毒量稍大，而且短时间内就诊的情况下，此时，交感神经细胞兴奋后，细胞膜上出现了大量激活态N受体，导致细胞膜除极过程加速。在这种情况下，有可能会观察到N受体过度激活型毒性反应，表现为一过性血压升高。但是临床上是否会出现心动过速，还与心脏M样毒性反应有关，如果同时存在着更明显的心脏M样毒性反应，这种现象往往被掩盖。

（3）如果中毒量很大，且中毒后较长时间才就诊。由于神经突触间隙大量ACh蓄积，导致交感神经细胞膜上出现大量失敏态N受体，结果引起N受体失敏型毒性反应。由于细胞兴奋性降低，导致延髓交感中枢单位时间内传出的神经冲动频率降低以及神经冲动在交感神经节传导受抑制。结果因节后纤维冲动频率降低，神经末梢释放的神经介质减少，使血管失去正常张力以及心脏β受体受抑制。此外，同时存在的心脏M样毒性反应则进一步抑制心脏射血。这些复杂因素共同导致心射血量减少，甚至引起循环衰竭。而肺动脉失去正常张力则导致肺循环阻力分配失衡，即肺动脉阻力过低导致肺静脉阻力相对较高，这种病理生理变化将导致肺充血。如果肺毛细血管压增高导致肺毛细血管内血浆成分漏出，临床表现为肺水肿。

由于有机磷杀虫剂中毒引起的循环衰竭与其他因素（例如各种休克）引起的循环衰竭发生不同，而且所采取的治疗方法也有明显的差别，因此，为了便于药物的针对性治疗，把交感神经系统兴奋性降低引起的循环衰竭称为中枢性循环衰竭，而把后一种情况，即由神经－体液因素、心血管因素以及血容量等因素变化所导致的循环衰竭称为周围性循环衰竭。

3．交感神经节在中毒后循环变化中所扮演的角色 在中毒后，会出现一过性血压升高，目前大家把这一现象解释为“因交感神经节N受体处于过度激活状态，导致交感神经节大量N受体激活所介导的毒性反应”。在有机磷杀虫剂中毒后，当交感神经节神经细胞膜上出现大量失活态N受体，可导致交感神经兴奋性提高。交感神经节N受体在调控血压作用中所扮演的角色是次要的，根据神经细胞生理学知识，每次传递到突触末梢的神经冲动可以引起一定量的ACh释放，每次ACh释放量不足以激发突触后神经元产生神经冲动，因此，决定节后神经冲动频率的因素包括两个方面：一是节前神经元释放神经冲动的频率；二是每次神经冲动达到其神经末梢时，神经末梢释放的ACh数量。交感神经节前神经元释放的神经冲动频率是由延髓交感中枢兴奋性所决定的，而神经末梢每次释放ACh数量是由突触前膜上N受体与M受体状态所决定的。很显然，节后交感神经冲动频率不仅与交感神经节的胆碱能受体状态有关，而且由延髓交感中枢发出的节前神经冲动频率是决定节后神经冲动频率的主导因素。因此，不可以单方面强调交感神经节N受体状态对其节后纤维所产生冲动频率的影响，而忽略了延髓交感中枢兴奋性对决定节后纤维冲动频率所起的主导作用。

中毒后会出现一过性血压升高，这一现象说明两个问题：一是在神经细胞生理活动过程中，如果细胞膜上出现大量激活态N受体，交感神经系统兴奋性提高。因此，中毒后出现一过性血压升高属于交感神经N受体过度激活型毒性反应。二是在有机磷杀虫剂急性毒性引起N受体与M受体同时被激活情况下，显示出的最终结果是交感神经系统兴奋性增高。这一情况说明：交感神经N受体与M受体都对其兴奋性产生影响，但直接起到Na＋载体作用，N受体对交感神经兴奋性的影响更大。交感神经系统兴奋性增高表现为血压升高与心率增快，但是，由于交感神经兴奋引起的心率变化通常被心脏M样毒性反应所掩盖，无法在临床上显示出来，结果，通常观察到的只是一过性血压升高。如果交感中枢M样毒性反应更严重，甚至有可能在使用阿托品阻断M样毒性反应后，血压升高这一现象才可以变得明显。

4．中毒后呼吸频率与通气的改变 无论是延髓呼吸细胞M受体激活或N受体失敏，都会抑制其兴奋性，从而导致呼吸肌收缩力降低。由于呼吸频率是通过大脑皮质与脑干神经细胞以及外周感受器所构成的复杂网络系统进行调控，如果中毒不是特别严重，通气不足导致轻度缺氧，通过神经网络对呼吸频率的调控作用，将会反射性地引起呼吸频率加快。在这种情况下，临床表现为呼吸肌收缩力减弱，每次通气量减少，自主吸气压降低，而呼吸频率变快。如果中毒更严重，当各种因素（例如中毒与严重缺氧）导致网络系统神经细胞的兴奋性受抑制，则不仅呼吸肌收缩力减弱，每次与每分通气量都减少，而且呼吸频率也变慢，甚至出现呼吸节律不规则。对这种病理生理学变化认识的临床意义在于：中毒后可以出现膈肌收缩力变化、膈神经电活动频率改变、吸气压以及每次通气量变化，这些变化都可以反映出延髓呼吸细胞兴奋性。呼吸频率无论是变快或变慢，都可以在延髓呼吸细胞兴奋性受抑制情况下出现。因此，发生有机磷杀虫剂中毒后，实验动物可表现出呼吸频率增快，但是，不可把此现象推断为：当呼吸中枢M受体被激活，起到提高呼吸细胞兴奋性的作用。

5．呼吸肌麻痹 有机磷杀虫剂中毒可导致呼吸肌麻痹，其发生原理较复杂，它不仅涉及接头突触前膜N受体与M受体状态，而且还与突触后膜N受体状态有关。无论是发生呼吸肌N受体过度激活型毒性反应，或是发生呼吸肌N受体失敏型毒性反应，都同样会引起呼吸肌麻痹。但是，由于呼吸肌N受体过度激活型毒性反应属于Ⅱ类反应，无论中毒量太低或太高都不会出现Ⅱ类反应，因此，呼吸肌N受体过度激活型毒性反应只能是在动物实验中把中毒量控制在一定范围内观察到的中毒现象。由于有机磷农药中毒不存在这种实验控制条件，因此，临床上以N受体失敏型毒性反应引起的呼吸肌麻痹为多见。

（四）中毒后体内不同部位ChE活性恢复的规律性

有机磷杀虫剂中毒后，血浆ChE活性恢复速度是药物对中毒酶的重活化效果、有机磷杀虫剂在肝清除过程的耗时、中毒酶老化速度以及肝更新ChE速度这4种因素所共同决定的。由于血浆ChE在肝合成，而正常个体血浆ChE半衰期为10d左右。这就意味着，在正常生理情况下，经过10d左右时间，通过肝合成新生ChE，血浆中有一半左右ChE会被更新。由此可见，如果肝按照正常速度合成ChE，血浆ChE从极低活性水平恢复到正常活性的一半水平，大约需要10d时间。从这一点可以看出：由于在正常情况下肝更新ChE速度并不快，因此，病程早期的血ChE活性恢复主要是由药物对中毒酶的重活化效果以及有机磷杀虫剂在肝清除过程的耗时这两种因素所决定的。如果中毒量非常少，病程初期可出现血浆ChE活性快速恢复，其恢复速度主要是由药物对中毒酶的重活化效果所决定的。如果中毒量很大，在病程中，血浆ChE从极低活性状态到开始出现活性明显恢复所需的时间，主要是由有机磷杀虫剂在肝清除过程的耗时所决定，而后期血ChE活性的恢复速度则由肝更新ChE速度决定。由于个体之间中毒量不一样，因此，中毒后血浆ChE活性恢复过程在不同个体之间差别非常明显。临床上，通常需要经过1～3周，血浆ChE活性才可以恢复正常。但是，在个别病例，中毒后血浆ChE活性恢复到正常水平所需的时间更长，甚至超过一个月血浆ChE活性还未完全恢复正常。红细胞AChE活性恢复过程最慢，而且，由于它由骨髓再生红细胞速度决定，相对来讲，红细胞AChE活性恢复过程较恒定，其恢复正常需要60多天，而神经与骨骼肌的AChE活性恢复过程又有各自的规律性，如果使其修复正常，大约需要4周。

（五）中毒后血ChE活力变化与器官功能恢复情况之间的关系

决定体内各器官功能的因素有两个方面：一是组织功能酶活性；二是维持各个器官正常功能所需的最低功能酶活性。由于从组织测定到的ChE活性代表存在于细胞内的ChE与分布在细胞膜外表面的功能酶活性的总和，因此，组织功能酶活性与组织ChE活性并非完全不一致。然而，由于神经突触功能酶只要保留一定的活性，就可以使突触功能维持正常。因此，实验发现：当中毒后膈肌AChE活性仍保留1%～2%，就可以使其功能能够基本维持正常。或者，如果中毒后膈肌AChE活性恢复了5%，也可以使其功能基本恢复正常。

二、迟发性神经毒性

有机磷农药的迟发性神经毒性导致迟发性呼吸衰竭、迟发性脑病以及迟发性神经病。有机磷杀农药迟发性神经毒性的产生较复杂，现在把相关资料中的研究结果介绍如下。

（一）细胞生理病理学研究

1．神经冲动传导阻滞 有机磷杀虫剂通过与神经突触的胆碱能受体结合，直接阻滞受体的生理功能，随着这种化合物在体内蓄积量不断增加，最终导致神经冲动传导阻滞。

2．亲脂毒性 有人通过电子显微镜观察到：发生急性氧化乐果中毒后，动物的脑神经细胞线粒体发生肿胀，嵴排列紊乱、断裂与部分消失，线粒体膜内外层融合、界线消失；内质网也出现结构损害；核膜双层结构部分消失；细胞膜发生破坏；神经髓鞘板层结构变得疏松，板层之间出现组织结构分离。从这个实验观察到的现象证明：有机磷杀虫剂具有与苯化学性质相类似的毒性，这种毒性与化合物的亲脂化学特性有关。亲脂化合物可以与神经细胞结构中的脂类化合物结合，从而影响到神经细胞代谢、生理与细胞修复。其结果可导致神经细胞生理异常以及出现病理学特征改变，甚至可引起神经细胞死亡。

3．神经细胞相关酶活性的改变 有机磷杀虫剂可以改变细胞一些酶或蛋白质的生物活性。但是，这种变化是否与迟发性神经中毒现象之间存在着最直接的因果关系，在这一认识上持有不同的意见。

（1）一些人认为，有机磷杀虫剂通过改变神经细胞一些相关酶的活性，从而导致了迟发性神经中毒现象。其中毒机制包括两个方面：①有机磷杀虫剂通过改变神经病靶酯酶活性，影响神经细胞生理与代谢，导致了不同于神经肌肉接头AChE活性被抑制而引起的迟发性神经中毒现象。②有机磷杀虫药使Ca2＋／钙调蛋白激酶Ⅱ与蛋白激酶A活性增高，结果引起构成神经微管、微丝以及神经纤维等细胞骨架蛋白的基因表达发生异常。

（2）但更多的实验证据并不支持以上的观点，主要依据有：①当神经病靶酯酶发生失活并老化后，如何导致迟发性神经病临床现象以及如何导致神经纤维脱髓鞘病理改变，这两个问题的确切机制至今仍不清楚。另外，一些有机磷杀虫剂引起的迟发性神经毒性损害不需要神经病靶酯酶参与其发病过程。②动物实验中发现：当有机磷杀虫剂中毒动物发生迟发性神经病后，后期是以髓鞘脱失为主要病理特征。因此，用神经微管、微丝以及神经纤维等细胞骨架蛋白基因表达发生异常这样的说法无法解释在迟发性神经病病人神经组织活检中所见到的以髓鞘脱失为主要特征的病理改变。③在发生氧化乐果急性中毒后，动物脑神经髓鞘出现板层结构分离。很显然，用神经细胞代谢障碍无法解释这种类似苯中毒病理学特征的中毒现象。此外，在急性苯中毒与一氧化碳中毒，同样都会出现神经轴索病变与髓鞘脱失，但是，这两种情况引起这种病变的毒理与酯酶以及蛋白激酶活性改变毫无关系。在急性苯中毒时出现的神经脱髓鞘病理改变与苯的亲脂毒性导致神经髓鞘脂质结构被破坏有关，而在一氧化碳中毒时出现的神经脱髓鞘病变则与缺氧后组织再灌注损伤导致细胞膜脂质发生过氧化有关。

（二）临床研究

临床研究资料表明：有机磷杀虫剂中毒引起迟发性呼吸衰竭的发生率与其急性毒性大小呈非正相关。内吸磷的急性毒性比乐果大，但临床上乐果引起迟发性呼吸衰竭（或在多数文献中称为中间综合征）的发病率却反而比内吸磷更高。而且有机磷杀虫剂迟发性神经毒性引起中间综合征的发生率与血ChE活性下降程度也呈非正相关。有人在急性有机磷杀虫剂中毒致肌无力的动物实验研究中发现：向大鼠腹腔注射乐果后，动物表现出类似中间综合征的肌无力现象，但其严重程度与血ChE活性下降程度不平行，两者相关性差。得出的结论是：ChE活性持续受抑制不是中间综合征肌无力现象的主要原因。

综合以上证据说明：有机磷农药中毒、苯中毒以及一氧化碳中毒病人出现的神经脱髓鞘现象都与不同致病因素通过直接或间接作用造成神经细胞的生物膜与神经髓鞘脂质结构严重受损有关，有机磷杀虫剂中毒引起迟发性神经损害并非是与神经髓鞘化学物质代谢相关某种酶活性发生改变的结果。

根据这些分析结果可认为：迟发性神经中毒现象的发生较复杂，其病理生理变化主要表现有3个方面：①神经传导阻滞。②神经细胞凋亡。③神经轴索脱髓鞘。这3种病理现象可能涉及不完全相同的毒理。迟发性呼吸衰竭的发生是：有机磷杀虫剂以及有机溶剂苯或甲苯具有迟发性神经毒性，这种毒性可导致控制呼吸活动的神经发生传导阻滞。而对出现在迟发性神经病与迟发性脑病的神经轴索脱髓鞘现象的认识，把其发生与有机磷杀虫剂以及溶剂苯或甲苯的迟发性神经毒性导致神经细胞生物膜与神经轴索髓鞘的脂质结构损害联系起来，这样的解释似乎更有说服力。这也许可以解释为什么神经系统迟发性中毒现象出现在亲脂性高的有机磷杀虫剂引起的中毒，而与有机磷杀虫剂对各种酯酶亲和力的关系较小。

三、细胞毒性

（一）产生原理

有机磷农药的细胞毒性是由有机磷化合物（包括有机磷杀虫剂与其合成过程所产生的中间产物）与农药配方中的有机溶剂共同引起的。受细胞不同化学组成与不同生理功能的影响，有机磷农药中的各种化合物在不同组织细胞所产生的毒理可以相同，也可以有所差别。农药细胞毒性的形成机制涉及以下内容。

1．化合物的亲脂毒性 农药中各种化学成分（包括有机磷化合物与有机溶剂）具有亲脂化学特性，亲脂性化合物通过与细胞膜以及细胞器的脂类化合物结合，影响到生物膜的生理与细胞代谢，从而使细胞的生理与代谢受到损害。有机磷农药的这种毒性称为亲脂毒性。亲脂化合物可以破坏细胞生物膜的脂质结构，而这种破坏无组织特异性，农药中各种化合物的亲脂毒性不仅会导致脑神经细胞与神经胶质细胞生物膜（包括线粒体、内质网以及细胞膜）发生损害，而且也会导致其他组织细胞的生物膜发生损害。例如，有机磷杀虫剂不仅可以导致神经细胞的结构发生脂溶性损害，而且有人通过电子显微镜同样观察到：有机磷杀虫剂磷胺使红细胞膜的脂类化合物、胆固醇与磷脂减少，并且引起红细胞表面发生形态改变。

2．农药中各种化合物体内代谢产物的细胞毒性 有机磷化合物（包括有机磷杀虫剂与其合成过程所产生的中间产物）、有机溶剂以及溶剂在体内的代谢产物（例如苯代谢产物酚、氢醌、半醌以及苯醌）可以导致酶、蛋白质、染色体、细胞器以及细胞膜的生物活性被破坏，从而导致中毒细胞的生理与代谢障碍，或引起细胞死亡。

3．有机磷杀虫剂引起电生理特征的改变 有机磷杀虫剂可以直接干扰心肌细胞膜的离子通道，从而改变心肌细胞的电生理特征。

4．有机磷杀虫剂引起细胞某些酶活性的改变 有机磷杀虫剂通过改变细胞某些酶的活性，从而导致与这些酶的活性发生变化相关的临床现象等。据报道，有机磷杀虫剂除了抑制ChE活性外，还对蛋白分解酶、糖代谢酶、磷酸酶以及多种酯酶（共20多种酶）的活性都有影响。此外，在细胞溶酶体膜表面分布着另一种不同功能的ChE，当有机磷杀虫剂与其结合后，可引起溶酶体破坏。

（二）临床表现

临床上，与有机磷农药细胞毒性相关的中毒表现有：急性有机磷农药中毒病人出现的溶血现象、胰腺酶升高与胰岛B细胞衰竭、肝功能损害与肝衰竭、心肌损害、心功能障碍与心电特征改变、中性粒细胞中毒现象（包括中毒性颗粒、细胞核形态学改变、在严重病例或死亡病例出现的粒细胞肿大与结构变模糊、细胞核肿胀甚至破裂与溶解）、肾损害与衰竭、甲状腺功能障碍、血小板破坏与弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、骨骼肌细胞坏死、脑水肿、中毒性休克（不同于中枢性循环衰竭的难治性周围性循环衰竭）以及急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等。

（三）细胞毒性与乐果或氧化乐果难治性的关系

在临床上，人们普遍注意到，乐果或氧化乐果中毒比其他有机磷农药中毒更难治疗。有些人把这一种现象解释为：发生有机磷杀虫剂中毒后，乐果引起的中毒酶容易发生老化。有人在体外实验中发现，乐果与敌敌畏使人红细胞ChE发生半老化时间分别为11．4h与4．2h。这个实验所得出的结果与人们以往普遍的推测恰恰相反。根据这个实验结果，得出的结论是：临床上存在着乐果难治问题与乐果引起的中毒酶更早发生老化无关。虽然由不同有机磷杀虫剂形成的中毒酶出现老化的时间可以不同，但是，如果中毒量大，当杀虫剂吸收量或吸收速度超过肟类重活化药所起的解毒作用时，经过一定时间后，一旦中毒酶全部出现老化，就不存在哪一种有机磷杀虫剂更难治疗这一问题。所以在中毒量大的情况下，用中毒酶老化快解释有些有机磷杀虫剂中毒后难治疗缺乏说服力。对乐果中毒难治的另一种理解是：ChE重活化药对乐果形成的中毒酶重活化效果比对其他有机磷杀虫剂效果差。但是，在缺乏重活化药治疗的情况下，乐果比其他有机磷杀虫剂难治疗的问题就已存在。在20世纪60年代与70年代初期，当时国内所有县级医院几乎都购买不到肟类重活化药，能够应用于治疗有机磷杀虫剂中毒的有效药物是阿托品，然而在这种情况下，依然普遍观察到口服乐果的病死率比口服敌敌畏高这一现象。这有力地证明：乐果难治疗的原因与药物对其中毒酶重活化难，以及与中毒酶老化快的关系都较小。也有人把乐果难治性的原因归咎于这种化合物氧化后毒性增加，然而，在临床上，氧化乐果中毒也存在与乐果中毒完全类似的难治现象，但是氧化乐果并不存在经过体内代谢后毒性增大问题。根据以上分析，可认为：乐果与氧化乐果中毒后存在着难治问题，这种现象的形成可能是因为这两种化合物的迟发性毒性以及细胞毒性比其他有机磷杀虫剂更大。

而在另一个方面，乐果和氧化乐果乳油中含有大量苯，而苯对细胞生物膜脂质结构的亲脂毒性比甲苯大。此外，苯在体内代谢后产生酚、氢醌与半醌，这些化合物的综合毒性比甲苯在体内所产生的代谢产物马尿酸对细胞的毒性更大。有机磷农药不仅具有急性毒性，而且还具有迟发性神经毒性与细胞毒性。由于乐果与氧化乐果乳油的细胞毒性比甲胺磷乳油大，因此，尽管在动物实验中甲胺磷半数致死量比乐果和氧化乐果高，但是，根据临床资料的统计，乐果和氧化乐果中毒引起多器官功能衰竭的发生率以及后期病程的病死率却比甲胺磷高。由于在中毒量大的情况下，氯解磷定无法有效降低有机磷农药中各种化合物所共同产生的迟发性神经毒性与细胞毒性，可推测：有机磷农药的迟发性神经毒性与细胞毒性可能是乐果乳油与氧化乐果乳油中毒难治的真正原因。