急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是重症监护病房内患者死亡的主要原因之一，病死率为35%～40%。ARDS是急性呼吸衰竭的一个类型，但其发病机制仍不甚清楚。以各种原因（除外左心衰竭）引起肺内血管组织液体交换功能紊乱，致肺含水量增加，肺顺应性减低肺泡萎陷，通气、血流比例失调，以严重低氧血症和呼吸极度困难窘迫为典型症状。
一、ARDS的命名和定义
1．命名 ARDS自1967年Ashbaugh首次报道以来，一直为大家所重视。ARDS曾使用过的名称有休克肺、湿肺综合征、肺透明膜病、弥漫性肺泡损伤及创伤性湿肺等。本症与婴儿呼吸窘迫综合征颇为相似，但其病因和发病机制不尽相同。为了与婴儿呼吸窘迫综合征区别，1972年Ashbau提出了成人呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndrome）的命名。直到1992年ATS（美国胸科学）和欧美危重病学会在迈阿密和巴塞罗那召开了联席会议，提出ARDS的新概念。主要有两个改变：一是ARDS中A的变化，越来越多的病例证实，呼吸窘迫综合征不仅仅发生于成人也可发生于儿童，因此“A”的含义由“Adult”（成人）改为“Acute”（急性的）；二是ARDS和ALI（acute lung injury，急性肺损伤）以急性（acute）代替成人（adult），称为急性呼吸窘迫综合征，缩写仍是ARDS。
2．定义 ARDS实质上是一种以进行性呼吸困难和顽固性低氧为特征的急性呼吸衰竭，它是一系列病理改变的连续变化过程，其病理特点是重度的ALI。它由多种病因引起以广泛肺泡损伤和血气改变为病理生理特征，表现为蛋白性肺泡水肿和低氧血症。二者的主要差别是ALI时PaO2／FiO2＜300mmHg，而ARDS时PaO2／FiO2＜200mmHg。
二、ARDS的病因和分类
1．ARDS的病因 ADRS病因繁多，发病机制错综复杂，病死率高，因此对于有易发因素的患者，应高度警惕严密监护，诱发ARDS的原发病或基础疾病或始动致病因子归纳如下。
（1）休克：各种类型休克，如感染性、出血性、心源性和过敏性等，特别是革兰阴性杆菌败血症所致的感染性休克。
（2）创伤：多发性创伤，肺挫伤，颅脑外伤、烧伤、电击伤、脂肪栓塞等。
（3）感染：肺或全身性的细菌、病毒、真菌原虫等的严重感染。
（4）吸入有毒气体：如高浓度氧、臭氧、氨、氟、氯、二氧化氮、光气、醛类、烟雾等。
（5）误吸：胃液（特别是pH＜2．5）、溺水、羊水等。
（6）药物过量：巴比妥类、水杨酸、氢氯噻嗪、秋水仙碱、阿糖胞苷、海洛因、美沙酮、硫酸镁、荧光素等。值得注意的是毒麻药品中毒所致的ADRS在我国已有报道。
（7）代谢紊乱：肝衰竭、尿毒症、糖尿病、酮症酸中毒，急性胰腺炎可有2%～18%并发急性呼吸窘迫综合征。
（8）血液系统疾病：大量输入库存血和错误血型输血、DIC等。
（9）其他：子痫或先兆子痫、肺淋巴管癌。肺出血—肾炎综合征、系统性红斑狼疮、心肺复苏后、放射治疗及器官移植等。
2．ARDS的分类
（1）直接病因：所谓直接病因是指基础性疾病直接损伤肺，有些学者将直接原因称为原发性ARDS。如胃内容物的吸入、肺部感染（细菌、病毒、卡氏肺囊虫等）、严重胸部创伤、淹溺、有毒物质的吸入、肺栓塞（羊水栓塞、气栓塞、脂肪栓塞）等。
（2）间接原因：所谓间接原因是指疾病侵害肺外组织后，经过一系列病理生理变化才损伤肺。有些学者将间接原因称为继发性ARDS。如各种休克、脓毒症、多次大量输血、严重非胸部创伤、（烧伤、多发骨折、神经系统损伤）、药物中毒、肺再灌注损伤、急性胰腺炎、DIC等。
三、ARDS诊断与鉴别诊断
1．病史和体征
（1）新生儿由于受一些先天因素影响如母亲的糖尿病，非高血压性肾疾患，胎儿水肿等，抑制胎儿肺成熟，肺表面活性物质缺乏，生后数小时出现呼吸增快，呼气呻吟发绀，鼻翼煽动等急性呼吸窘迫的表现。
（2）成人呼吸窘迫综合征多发生在败血症、严重创伤、休克等原发病，发展过程中起病急剧，易被原发病症状所掩盖，或发病早期易与肺部感染或左心衰竭相混淆。表现为呼吸频数（＞28／min）或（和）呼吸窘迫，发绀、常有烦躁表情、焦虑及出汗等。
2．ARDS诊断标准 中华医学会呼吸病学分会于1999年制定的诊断标准如下。
（1）有ALI／ARDS的高危因素。
（2）急性起病、呼吸频数＞28／min和（或）呼吸窘迫。
（3）低氧血症：ALI时PaO2／FiO2≤300mmHg；ARDS时PaO2／FiO2≤200mmHg。
（4）胸部X线检查显示两肺浸润阴影，包括肺纹理增多（早期可无异常），边缘模糊，斑片状阴影或大片状阴影等肺间质性或肺泡性改变。
（5）PAWP≤18mmHg，或临床上能除外心源性肺水肿。排除慢性肺疾病和左心衰竭。凡具备以上5项或1～3和5项者可诊断为ARDS。
ARDS诊断标准的研究方向为努力寻找能特异性反映肺损伤及其严重程度，能区别渗出性肺水肿与静水压性肺水肿的可靠生物标志物。
3．ARDS分期 ARDS无论起始诱因如何，其临床表现有其本身特有的发展规律，典型临床经过可分为4期。
（1）损伤期：在损伤后4～6h，临床上以原发病表现为主，可出现轻微呼吸增快但无典型的呼吸窘迫。X线胸片无阳性发现。
（2）相对稳定期：在损伤后6～48h，患者循环功能得以稳定而逐渐出现呼吸困难，呼吸频率加快＞30／min，而出现过度通气，PaCO2降低。但肺部体征尚不明显，X线胸片可见肺纹理增多、模糊和网状浸润影，提示血管周围液体积聚增多和间质性肺水肿。
（3）呼吸衰竭期：在损伤后24～48h．，呼吸困难和发绀进行性加重，伴有烦躁、焦虑、多汗等，呼吸困难不能用常规的氧疗方法使之改善，也不能用其他原发心肺疾病来解释。呼吸频率加快，可达35～50／min，胸部可闻及湿啰音。X线胸片可见两肺散在斑片状阴影呈毛玻璃样改变，支气管充气征可伴奇静脉影增宽。由于低氧血症引起过度通气，PaCO2降低而出现呼吸性碱中毒。
（4）终末期：极度呼吸困难和严重发绀，出现精神症状，如嗜睡、谵妄、昏迷等。X线胸片示：融合大片状浸润阴影，支气管充气征明显。由于呼吸肌疲劳导致CO2潴留，并产生混合性酸中毒最终可发生循环功能障碍。
临床常在第1期对原发病的处理不够及时合理，对第2期又缺乏足够的认识，往往在第3期和第4期出现典型的临床表现后才诊断确诊。
4．鉴别诊断 ARDS主要表现为进行性呼吸窘迫、气促、发绀、常伴有烦躁焦虑、出汗等，其特点在于不能用通常的氧疗法使之改善，亦不能用其他原发心肺疾病解释。体征早期可无异常或仅闻双肺干性啰音、哮鸣音，后期可闻及水泡音或管状呼吸音，需和以下疾病鉴别诊断。
（1）新生儿呼吸窘迫综合征：本病因肺Ⅱ型细胞不成熟不能产生和分泌足够的表面活性物质所致。临床表现为生后1～3h发病，呼吸增快＞60／min、吸气困难、出现三凹征、呼气呻吟、发绀、鼻翼煽动，由于低氧血症和组织缺氧，可出现代谢性酸中毒、低血压、甚至循环衰竭。自然病程48～72h后肺Ⅱ型细胞开始合成表面活性物质病情可逐渐缓解。
（2）心源性肺水肿（左心衰竭）：ARDS是肺泡毛细血管膜损伤血管通透性增加所致的非心源性肺水肿，其不同于静水压增加等因素所引起的心源性肺水肿。冠心病及心肌病等引起的左心衰竭，它们都有心脏病史和相应的临床表现，如结合胸部X线和心电图检查一般不难诊断。
（3）严重肺炎：肺部严重感染细菌性肺炎、病毒性肺炎、粟粒性肺结核等可引起ARDS。然而也有一些重度肺炎患者（如军团菌肺炎）具有呼吸困难、低氧血症等类似ARDS，其感染症状明显，X线示肺内大片浸润性炎症，应用敏感抗菌药物可治愈。
四、ARDS的基础研究
ARDS是由于各种病因引起肺泡毛细血管膜对液体溶质的通透性增加，肺血管与间质之间液体交换障碍，使液体积聚于肺泡和间质间隙，导致肺顺应性障碍。以残气量减少，无效通气量增加，通气／血流比例失调，肺内大量分流和严重低氧血症为特征的急性呼吸衰竭。目前对各种介质在发病中的作用研究颇多。
1．炎性介质的测定
（1）血管活性物质：体液内许多血管活性物质如组胺、5－羟色胺、缓激肽前列腺素、花生四烯酸等，都可以增加血管通透性导致肺间质水肿。这些物质大多数存在于肺组织肥大细胞、血液白细胞和血小板中，前列腺素可由花生四烯酸在肺脏产生，另一些前列腺素、内毒素可来自身体其他部位而作用于肺脏。
ARDS患者外周血清巨噬细胞移动抑制因子（MIF）水平和外周血单个核细胞（PBMC）MIF表达率明显高于正常人，正常肺组织中未见MIF mRNA和蛋白表达，而在ARDS肺组织中MIF表达水平明显增高。肺间质、肺泡腔内可见巨噬细胞浸润并见有MIF表达，病理损伤较严重处MIF表达更强且与巨噬细胞浸润数量明显相关。ARDS患者血清和外周血单个核细胞表达MIF增多，肺组织存在MIF表达增多及巨噬细胞浸润情况，提示MIF在ARDS发病中起重要作用。内毒素对血管内皮细胞的损伤是体内炎症放大诱发ARDS发病的一个重要机制。糖皮质激素（GC）的抗炎作用必然会以血管内皮细胞作为一个主要靶点。
（2）白细胞：在补体等介导下多核粒细胞在肺毛细血管内聚集和激活，首先产生和释放大量氧自由基（主要包括超氧阴离子、羟自由基和单线氧态）直接损伤毛细血管内皮细胞，诱发多核粒细胞释放炎性介质。
细胞和巨噬细胞被激活释放大量前炎症反应细胞因子（PIC），其中主要为肿瘤坏死因子（TNFA），后者再激活中性粒细胞、内皮细胞、血小板等进一步释放多种炎症介质，形成瀑布效应，引发全身炎症反应综合征。另一方面多核粒细胞的颗粒内释放大量弹性蛋白酶、胶原酶、组织蛋白酶等蛋白分解酶导致肺和间质水肿。
（3）血小板及其激活因子：血小板在肺内聚集既有阻塞肺毛细血管的机械作用，又能释放胶原酶和弹性硬蛋白物质，兼有破坏血管壁和增加血管通透性作用。此外还通过释放某些炎性介质如组胺、色胺、前列腺素、溶体酶及肝素释放因子等造成肺损伤。
（4）纤维蛋白和纤维蛋白降解产物：ARDS患者肺微血栓中的纤维蛋白—纤维蛋白降解产物—血小板栓，可通过血栓素 A（TXA）释放引起肺血管收缩，增加肺血管阻力。纤维蛋白降解产物可增加血管透性。
（5）氧中毒：吸入高浓度氧损害肺巨噬细胞，释放多种活化粒细胞因子，活化多核粒细胞聚集释放氧自由基导致肺损伤。氧疗是治疗ARDS的主要措施之一，但要警惕氧中毒使病情更为复杂化。
（6）表面活性物质：肺表面活性物质主要是由肺泡Ⅱ型细胞产生，具有保持肺泡稳定，减少呼吸功，减低肺表面张力，防止液体在肺泡内积聚等作用。目前认为表面活性物质还与通气／血流比例的维持及保持小气道通畅有关。当肺表面活性物质缺乏时，可引起肺微不张和漏出液进入肺泡，肺顺应性降低，通气／血流比值失调从而加重呼吸衰竭。
（7）ARDS治疗
①NO的应用：一般认为NO进入通气较好的肺组织，扩张该区肺血管，使通气与血流比例低的血流向扩张的血管，改善通气与血流之比，降低肺内分流及吸氧浓度。另外NO能降低肺动脉压和肺血管阻力，而不影响体循环血管扩张和心排血量。有学者报导，将吸入NO与静脉阿米脱林甲酰酸联合应用，对改善气体交换和降低平均肺动脉压升高有协同作用。后者能使通气不良的肺区血管收缩，血流向通气较好的肺区；并能刺激周围化学感受器，增强呼吸驱动，增加通气；其可能产生的肺动脉压升高可被NO所抵消。NO的临床应用尚待深入研究。
②氧自由基清除剂及抗氧化剂：根据ARDS发病机制，针对发病主要环节，研究相应的药物给予干预，减轻肺和其他脏器损害，是目前热点之一。过氧化物歧化酶、过氧化氢酶可防止氧和过氧化氢氧化作用所引起的急性肺损伤，但会增加医院内感染的危险。脂氧化酶和环氧化酶途径抑制药，如布洛芬等可使血栓素A2和前列腺素减少。
③免疫治疗：是通过中和致病因子，对抗炎性介质和抑制效应细胞来治疗ARDS。目前研究较多的有抗内毒素抗体，抗TNF、IL－1、IL－6、IL－8以及抗细胞黏附分子的抗体或药物。
ARDS的发病机理尚未完全阐明。创伤和感染等诱发全身炎症反应综合征（SIRS），而多器官功能障碍综合征（MODS）是SIRS继续发展的结果，ARDS是MODS在肺部的具体表现。
2．肺血管通透性和血流动力学测定
（1）肺水肿液蛋白质测定：ARDS时，肺毛细血管通透性增加，水分和大分子蛋白质进入间质或肺泡，使水肿液蛋白质含量与血浆蛋白含量之比增加，若比值＞0．7，考虑ARDS，＜0．5为心源性肺水肿。
（2）肺泡－毛细血管膜通透性（ACMP）测定：应用双核素体内标记技术，以113铟（113In）自体标记转铁蛋白，用以测定肺的蛋白质积聚量，同时以99m锝（99mTc）自体标记红细胞，校正胸内血流分布的影响。分别算出113铟、99m锝的肺心放射计数比值，观察2h的变化得出血浆蛋白积聚指数。健康人参考值为0．138 ×10－3／min。
（3）血流动力学监测：通过通入四腔漂浮导管，可同时测定并计算肺动脉压（PAP）、肺动脉毛细血管楔压（PCWP）、肺循环阻力（PVR）、PVO2、CVO2、Qs／Qt，以及热稀法测定心排血量等，不仅对诊断及鉴别诊断有价值，而且对机械通气治疗，特别是PEEP对循环功能影响，亦为重要的监测指标。
ARDS患者平均脉动脉压增高＞2．67kPa，肺动脉压与肺毛细血管楔压差（PAP－PCWP）增加＞0．67kPa，PCWP一般＜1．18kPa（12cmH2O），若＞1．57kPa（16cmH2O），则为急性左心衰竭，可排除ARDS。
（4）肺血管外含水量测定：目前用染料双示踪稀释法测定，由中心静脉或右心导管注入5cm靛氰绿染料葡萄糖液10ml，然后在股动脉通过与热敏电阻连接的导管记录热稀释曲线，并用密度计检测染料稀释曲线，再通过微机处理计算肺水量，可用来判断肺水肿的程度、转归和疗效，但需一定设备条件。
五、常规检验的应用
1．血气分析 根据动脉血氧分析可以计算出P（A－a）O2、Qs／Qt、PA－aO2／PaO2，PaO2／FiO2等派生指标，对诊断和评价病情严重程度十分有帮助。如Qs／Qt曾被提倡用于病情分级，以高于15%，25%和35%分别划分为轻、中、重不同严重程度。呼吸指数参照范围0．1～0．37，＞1表明氧合功能明显减退，＞2常需机械通气。氧合指数参照范围为400～500mmHg，ARDS时降至20mmHg。
（1）PaO2＜60mmHg，即使吸入纯氧，亦未能恢复正常水平。
（2）PaO2／FiO2正常比值400～500mmHg，PaO2／FiO2＜300mmHg。
（3）PaCO2发病早期由于过度通气，PaCO2多明显降低或正常，临终前可升高。PaCO2升高表明病情严重，预后不良。
（4）P（A－a）O2正常10～20mmHg，可升至50mmHg以上，吸纯氧时P（A－a）O2由正常25～75mmHg可增至100mmHg以上。因肺水肿使肺顺应性由正常量500～1250ml／kpa降至90～130ml／kPa，Qs／Qt（肺内分流占心排血量）由正常＜0．5%增至10%以上。
2．临床检验 ARDS患者血浆D－二聚体和血管性血友病因子（Vwf）比对照组明显升高，血浆抗凝血酶（AT）水平明显低于对照组；ARDS死亡组D－二聚体和vWF水平明显高于存活组，AT水平明显低于存活组。D－二聚体、vWF和AT在ARDS的发病过程中可能起重要作用，可作为临床医生判断患者预后及指导治疗的指标。
3．生化检验 Ⅰ型11β羟基类固醇脱氢酶（11β－HSD1）催化GC 11位的酮基与羟基的氧化还原反应，使之成为有活性的GC。因此可以推测，11β－HSD1的表达增多将会增强机体的抗炎作用而利于阻抑ARDS的发生、发展。而地塞米松是否引起血管内皮细胞11β－HSD1基因的转录变化值得深入研究。
ARDS患儿急性期存在不同程度的血清胆碱酯酶（CHE）、前白蛋白（PA）及氧合指数降低，血清CHE、PA及氧合指数在一定程度上体现ARDS患儿病情的危重程度。
血乳酸水平可以反映组织氧合状况，其水平的持续增高常提示疾病预后不良。
通过观察ALI患者N末端脑钠肽前体（NT－proBNP）水平的变化，ALI组血浆NT－proBNP水平较对照组显著升高，与ALI严重程度密切相关；ALI患者中死亡者血浆NT－proBNP浓度较生存者明显升高。NT－proBNP可成为ALI诊断，评价ALI严重程度及预后的重要标志物。
血管紧张素转换酶（ACE）和血管紧张素转换酶2（ACE2）在其催化区显示出同源性，但却在肾素血管紧张素系统中发挥不同的作用，ACE将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，经研究发现ACE2对老鼠的急性肺损伤及SARS引起的肺损伤有保护作用。
4．免疫指标 细胞凋亡在ARDS发病过程中的作用是近年来受到关注的课题，作者通过观察ARDS急性期肾组织细胞Fas和Bcl－2表达的变化，探讨了细胞凋亡在ARDS发病中的作用及基因调控机制。单核细胞人类白细胞抗原DR（HLA－DR）≤30%可提示ARDS患者预后不良，HLA－DR表达动态下降对预后判断也具有一定价值。
有人分别观察试验组与对照组兔造模成功后180min血浆及支气管肺泡灌洗液中白细胞介素－8（IL－8）水平。结果表明高碳酸血症能够降低兔ARDS肺局部和血液IL－8水平，进而减轻肺局部和全身炎症损伤，对兔ARDS产生保护作用。
通过检测分析ARDS和SIRS病人血浆促炎症细胞因子肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素6（IL－6）和抗炎细胞因子白细胞介素10（IL－10）、白细胞介素13（IL－13）水平的变化，发现TNFα、IL－6是SIRS和ARDS演变中的重要促炎细胞因子，抗炎细胞因子IL－10和IL－13的过度释放在促进炎症反应失控和ARDS发展中发挥一定作用。
ALI／ARDS是导致患者急性呼吸衰竭和早期死亡的重要原因，而创伤、感染及休克为发生ADRS的三大诱因，占70%～85%。虽然ALI／ARDS的发病机制尚未完全阐明，但协助临床及时发现ALI／ARDS，让病人得到积极治疗仍是我们的共同工作。
（王北宁 刘 杰）
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