细胞信号转导系统的分子基础

（一）信号分子

细胞间传递信息有两个途径：一是相邻细胞的直接接触；二是细胞分泌各种化学物质，即信使（messenger），由此调节自身和其他细胞代谢和功能。其分类方法有两种。

1.按信号分子的功能分类

（1）第一信使：是胞外信息分子，分为两类。①甾体激素：具有疏水特性，易透过脂质双层自由进入细胞中，和胞质或核内相应受体结合；②蛋白质、肽类、生物胺类信息物质：如抗原、丝裂原、细胞因子、抗体等，都不能直接穿过膜脂质双层，而是通过和细胞膜表面相应受体结合而启动信息传递。

（2）第二信使：胞外第一信使携带的信息经细胞膜上的信号转导，被转载到胞内信息分子上，由此触发胞内信息的放大及传递过程，导致细胞产生效应。这种细胞内信息分子叫做第二信使，包括cAMP、cGMP、DAG、Ca2＋等。

（3）第三信使：又称核信使，是一类专门在细胞核与胞质间进行信息传递的信使分子，多半为DNA结合蛋白或转录调控因子，参与基因表达与调控。

2.按信号分子的分布分类

（1）可溶性信号分子：多细胞生物体内细胞间的信息交流依赖细胞分泌的可溶性化学信号分子，按作用距离不同分为三种。①内分泌的激素：能通过血液循环运输至远端靶细胞；②旁分泌的细胞因子：主要作用于邻近细胞；③自分泌的细胞因子：作用于分泌细胞自身。

（2）膜表面信号分子：细胞膜表面分布多种蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖等，可特异性识别相邻细胞的膜分子，发生相互作用且相互协调。免疫系统中此类膜表面分子的接触通信可见于相邻细胞间或免疫细胞间的相互作用等。

（二）受体

受体指能识别特定生物活性分子且与它结合，并将识别的信号准确无误地放大并传到细胞内部，进而介导生物学效应的成分，表达于细胞膜表面或细胞内，其化学本质多数是蛋白质，少数是糖脂。受体的作用包括：①识别外源信号分子即配体；②转换配体信号，使它成为细胞内分子可识别的信号，并传递给其他分子，导致细胞应答。细胞间分子均可相互作用，一个细胞表面的受体，也可能为另一细胞表面受体的配体。

1.受体的种类

（1）膜受体：膜受体位于细胞膜表面，多为镶嵌的糖蛋白，根据其结构及信号转导机制的不同分为三类。①离子通道型受体：这类受体自身为离子通道，它开放或关闭直接受化学配体控制，称为配体-门控受体通道。其配体主要是神经递质。②7次跨膜受体：这类受体分子有7个跨膜螺旋结构，又称为STR（seven transmembrane receptor）。由于其信号传递必须通过激活胞内的G蛋白，故又称G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor，GPCR）。该受体超家族成员最多、分布最广、功能最为多样，其配体包括激素、趋化因子、神经递质与钙离子等。③单次跨膜受体：这类受体只有1个跨膜螺旋结构，多是酶偶联受体，属自身具有酶活性或自身虽无酶活性却和酶分子结合的一类受体。酶偶联受体种类多样，免疫细胞表面TCR、BCR与FcεR等均属这类受体。

（2）核受体：这类受体都为DNA结合蛋白，其配体是可自由透过细胞膜及核膜的脂溶性信息分子。按它在胞内分布不同分为两种：①Ⅰ型核受体（NR-Ⅰ），位于胞质内，和相应配体结合后会转位入核；②Ⅱ型核受体（NR-Ⅱ），位于核内。

2.受体和配体的相互作用与特点　受体与配体结合为信号转导的初始环节，两者结合的特点如下。

（1）特异性：受体专一性识别与结合配体，为保证机体精确调控所必需的条件。但是受体和配体之间亦存在交叉结合的现象，即不同配体可结合同一受体，或一种配体可结合多种受体。如趋化因子受体CCR5可和多种趋化因子结合，同时亦是HIV入侵T细胞的辅助受体。

（2）高度亲和力：受体和配体的亲和力很高，这样可确保极低浓度的信号分子也可充分发挥其效应。

（3）饱和性：膜受体与核受体数目均有限，随配体浓度增加，受体逐渐饱和。一旦受体全被配体占据，则尽管配体浓度再高也不出现效应增强的现象，这是细胞对环境变化的一种自我保护机制。另外，受体数目也能被调控，如高剂量、长时间刺激可诱导细胞对同一信号产生耐受，机制之一就是受体数目的下调。

（4）可逆性：细胞接收胞外信息发生功能改变后，可迅速恢复到正常状态。机制之一就是受体和配体是以非共价键相结合的，发生生物效应后两者即可解离。

3.可溶性受体

（1）产生机制：体内还存在某些可溶性受体，如可溶性细胞因子受体，其产生机制：①蛋白酶水解跨膜蛋白胞外区；②mRNA选择性剪接；③磷脂酰肌醇（phosphoinositol，PI）-磷脂酶C（phospholipase C，PLC）水解糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）连接膜分子。

（2）生物学效应：①作为配体和膜受体结合的阻断药；②作为配体和相应受体作用的协同剂；③模拟膜分子的刺激作用或抑制作用；④作为配体的载体或生长因子等。

（三）其他参与信号转导的基本元件

1.脂筏　免疫受体与参与信号级联的组分在空间上呈有序分布，此种特性对于信号的起始与调节十分关键。信号受体的重要元件之一是细胞膜上富含胆固醇、鞘磷脂的微区，称作脂筏（lipid raft）。

（1）参与免疫识别受体信号的起始：免疫细胞表面表达多链免疫识别受体（multichain im-mune recognize receptor，MIRR），如TCR、BCR和FcεRⅠ等。MIRR的配体结合链仅含较短的胞内段，并不直接参与信号转导，而是通过与细胞膜表面含较长胞内段的跨膜蛋白结合，从而启动信号。后者胞内段含ITAM。脂筏在MIRR信号传递中起主要作用，其作用模式包括：①静息状态下，MIRR单体并不位于脂筏，只与脂筏发生短暂、低亲和力的接触；②配体和MIRR结合后，MIRR发生寡聚化，和脂筏亲和力增高，由此长时间占据脂筏上；③若MIRR寡聚体十分稳定，受体可在脂筏上持续足够时间，则通过脂筏聚集而组装成含接头分子及其他信号成分的信号小体，即形成免疫突触，后者对于产生稳定、持续性信号以致细胞完全活化十分重要；④受体复合体和细胞骨架附着，可使受体进一步稳固于脂筏上。如受体与配体结合不牢固，则受体单体将扩散出脂筏，信号随即终止。所以，任何影响受体与脂筏亲和力或脂筏组成的因素必然影响信号产生。

（2）参与淋巴细胞激活：共信号分子在淋巴细胞激活中发挥重要作用，这与共信号分子影响脂筏和脂筏与TCR/BCR结合有关。例如：①T细胞表面的共刺激分子CD28可提高T细胞膜上脂筏浓度，也可介导免疫突触形成时的再分布及促进TCR和脂筏结合，由此参与T细胞活化；②T细胞表面的共抑制性分子CTLA-4可抑制CD28诱导的细胞内脂筏转运到胞膜，进而对T细胞激活发挥负调节作用。

（3）参与淋巴细胞分化及发育：在淋巴细胞分化发育的不同时期，抗原受体和脂筏的结合亦发生变化。如：①大部分前TCR和前BCR组成性分布于脂筏内，产生有利于细胞生存的信号；②阴性选择过程中，未成熟T细胞与B细胞表面的TCR、BCR被排斥至脂筏之外，受体交联后也不再与脂筏结合，致使脂筏不出现在信号传递的位点。

（4）参与淋巴细胞功能：脂筏的组成及丰度可决定TCR膜区室化分布的模式，进而调节Th1与Th2细胞的信号转导及活化，并影响不同T细胞亚群的功能。

2.蛋白激酶　催化蛋白质磷酸化的酶称作蛋白激酶。蛋白激酶种类很多，目前已超过200种，其参与的信号调节网络对细胞应答十分重要。

（1）蛋白激酶的共性：不同蛋白激酶超家族成员在分子大小、亚基结构、亚细胞定位、激活机制与底物专一性等方面尽管不同，但具有某些共同特性：①均由保守的催化核心区及活性中心外区域组成，后者往往和该酶的活性调节或亚细胞定位有关。单亚基的蛋白激酶，其催化域位于C端，N端为活性调节区。多亚基的蛋白激酶聚合体，通常由一个单独的亚基起催化作用，其他亚基则执行调控或结合等功能。②均含磷酸化位点，可通过变构后的自身磷酸化方式或被其他蛋白激酶磷酸化，进而调节酶活性。③自身数量及质量受到严格调控。

（2）蛋白激酶的分类：蛋白激酶种类繁多，根据其底物磷酸化位点的不同，可分为蛋白丝/苏氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶、蛋白组/赖/精氨酸激酶、蛋白半胱氨酸激酶及蛋白天冬/谷氨酸激酶等。

（3）蛋白激酶的功能：目前了解比较清楚的是蛋白丝/苏氨酸激酶及蛋白酪氨酸激酶的功能。①蛋白丝/苏氨酸激酶：如蛋白激酶（protein kinase，PK）A、PKB、PKC、PKG、Ca2＋/钙调蛋白（calmodulin，CaM）-PK、有丝分裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）等可催化多种信息分子的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，进而广泛调节细胞代谢、生长、增殖与活化等生命活动。②蛋白酪氨酸激酶：可催化蛋白分子酪氨酸残基磷酸化，进而参与生长因子介导的正常细胞增殖或肿瘤细胞恶性增殖，还有T细胞、B细胞激活等。细胞内酪氨酸激酶分为受体型和非受体型。受体型生长因子受体胞质段含酪氨酸激酶基序，配体和受体结合可激活受体型酪氨酸激酶，使自身酪氨酸磷酸化而被活化；非受体型主要作为受体与效应分子之间的信号转导分子。多数免疫分子和造血因子与受体结合后诱导受体二聚化，然后活化非受体型酪氨酸激酶。

（4）蛋白激酶活性的调节：蛋白激酶活性可通过自身磷酸化或“假底物自身抑制性结构域”而被调节。后者基本过程是：自身抑制性结构域（包括假底物）和变构激活因子（如CaM）结合，通过诱导假底物抑制区构象改变而阻止其与激酶的催化结构域结合，解除对催化活性的抑制作用，使蛋白激酶激活，然后外源底物发生磷酸化。因为在未终止抑制前，蛋白激酶的自身抑制结构域及激酶的外源性底物间发生竞争性结合，且占有优势，进而抑制蛋白激酶活性，故该区域称为“假底物”。

3.磷酸酯酶　磷酸酯酶可催化磷蛋白去磷酸化，和蛋白激酶共同构成蛋白质活性的开关系统，对蛋白激酶所致变化产生衰减信号。

（1）磷酸酯酶的分类：根据所作用的氨基酸残基不同将磷酸酯酶分为三类：①蛋白丝/苏氨酸磷酸酯酶；②蛋白酪氨酸磷酸酯酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）家族；③具有双重作用的磷酸酯酶。

（2）PTP家族：能专一性水解蛋白磷酸酪氨酸残基上磷酸根基团，具有重要生物学功能。该家族分为两类：①受体型PTP：其膜外段具有高度多态性，膜内段多数含有两个重复的催化功能域；②非受体PTP：只含一个催化功能域，其非催化区可位于N端或C端，应该与PTP在细胞内定位及调节酶的催化活性有关。PTP参与调节诸多生理过程，如CD45（属受体型PTP可参与淋巴细胞激活、调控细胞周期及细胞转化、抑制肿瘤发生等）。PTP的生物学功能是使已被磷酸化的蛋白质去磷酸化，但自身也会被磷酸化，进而对其酶活性进行调节。

4.接头蛋白　接头蛋白为一类无催化或转录活性，但能与其他信号转导分子以非共价键结合的蛋白质。接头蛋白含多个蛋白质相互作用结构域，如Src同源序列SH2与SH3等。其主要功能是为其他信号蛋白提供停泊位点，加速多组分信号传递复合物形成，进而促进信号由胞外向胞内传递。

5.支架蛋白　支架蛋白分子量较大，可同时结合多个位于同一信号通路中的分子。信号分子结合于支架蛋白上，其意义：①保证相关分子聚集于一个相对隔离且稳定的信号通路内，避免和其他通路发生交叉，来维持信号通路的特异性；②增加信号转导调控的复杂性和多样性。