多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia syndrome，MEN）是指在一个人同时或先后出现2个或2个以上的内分泌腺体肿瘤或增生。MEN是一种基因缺陷导致的常染色体显性遗传性疾病，根据致病基因及肿瘤组合的不同，分为MEN－1和MEN－2两型，MEN－2又可分为MEN－2A和MEN－2B两个亚型。典型的MEN－1包括甲状旁腺、胰岛和垂体肿瘤，同时，肾上腺皮质、类癌和脂肪瘤也在MEN－1的病例中出现过。MEN－2A包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺肿瘤。MEN－2B包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤合并马凡体型、黏膜神经瘤、神经节瘤。
一、多发性内分泌腺瘤病I型
【病因与发病机制】目前认为主要是11号染色体长臂上11q13区编码menin蛋白的抑癌基因的突变或缺失导致了MEN－1的发生，此外还有癌基因激活假说和染色体不稳定假说。
【临床表现】
1．甲状旁腺腺瘤 甲状旁腺腺瘤是MEN－1中最常见也是最先发生的，4个甲状旁腺均可受累，出现增生、腺瘤或腺癌，但一般为良性。表现为PTH升高、骨痛、病理性骨折、血钙升高、肌无力、疲乏、便秘、恶心、呕吐、多饮多尿、泌尿系结石以及精神神经症状等，与一般甲状旁腺功能亢进症无明显差别。
2．胰岛细胞瘤 根据细胞的来源不同，又分以下几种。
（1）胃泌素瘤：在MEN－1的胰腺肿瘤中最常见，占50%～60%，表现为胃泌素水平升高和反复出现的消化性溃疡，常为恶性，易发生淋巴结和肝转移。在MEN－1型患者中，高胃泌素与高钙血症常同时存在。
（2）胰岛素瘤：发生于胰岛B细胞的肿瘤，与散发性胰岛素瘤表现相同，出现空腹、餐前或运动后低血糖发作，但MEN－1中的胰岛素瘤常为多发，25%为恶性。
（3）胰高血糖素瘤：是来源于胰腺A细胞的肿瘤，除血糖升高外，尚有特征性的皮肤改变，即分布在下腹部、会阴及四肢的移行性坏死液化性红斑。
（4）血管活性肠肽瘤：分泌大量血管活性肠肽，出现严重腹泻、低血钾、脱水、低胃酸、皮肤潮红、低血压、糖耐量异常等。
此外，还有胰多肽瘤、降钙素瘤（胰腺肿瘤也可分泌降钙素）、生长抑素瘤等，均罕见。
3．垂体瘤 最常见的是催乳素瘤和无功能瘤，生长激素瘤和ACTH瘤均少见。可以是微腺瘤，也可以是大腺瘤，术后易复发，但多为良性。可以是单一激素分泌，也可以分泌多种激素。
4．类癌 类癌可发生在胸腺、肺、胃或十二指肠，多为恶性，可有皮肤潮红、腹泻、腹痛、心瓣膜病、支气管哮喘等类癌综合征的表现。
【辅助检查】
1．甲状旁腺腺瘤 出现高血钙、低血磷、高尿钙；高尿磷；高PTH；血钙常＞2．7mmol／L，血磷＜0．85mmol／L。
2．胃泌素瘤 钡剂发现胃、十二指肠和（或）空肠上段多发性溃疡，同时合并高胃酸分泌（基础胃酸分泌量＞15mmol／h，基础酸度＞100mmol／L，基础胃酸分泌量与刺激后胃酸分泌量的比值＞60%）和高胃泌素血症（血清胃泌素常＞500ng／L，正常＜150ng／L），必要时可做胰泌素试验或滴钙试验。
3．胰岛素瘤 测定低血糖发作时的胰岛素和血糖水平，计算胰岛素释放指数，若该指数＞0．3，支持胰岛素瘤，可进一步行内镜超声检查、CT、MRI和选择性胰动脉造影进行定位。
4．胰高血糖素瘤 除血糖升高外可合并贫血，测血清胰高血糖素明显升高（正常值50～100ng／L），必要时可行胰泌素试验和精氨酸刺激试验。
5．垂体瘤 可测血清中催乳素、生长激素、ACTH、TSH及相关靶腺激素水平，以判断肿瘤有无功能及是否合并垂体功能低下。诊断同一般垂体瘤。
6．其他 血管活性肠肽瘤可通过测定血清中血管活性肠肽，胰多肽瘤可测胰多肽。怀疑类癌者可测定血或尿中5－羟色胺、5－羟吲哚乙酸、组胺、前列腺素、缓激肽等明显升高。
【诊断】对于出现上述1种或几种临床症状者，应详细询问其既往病史及家族史，并进行相关的生化检查和定位检查，并结合遗传学检查和家系图谱分析，以做出诊断，对其家族成员应进行严密随诊。
【鉴别诊断】MEN－1主要应与非MEN－1的单一腺体病变相鉴别，同时或先后累及多个腺体，是其主要鉴别点，此外，MEN－1患者中甲状旁腺病变或胰腺病变常是多发性的，术后易复发，遗传学检查可发现11号染色体长臂上11q13区存在基因缺陷。
1．散发性甲状旁腺腺瘤 多累及单个甲状旁腺，切除后不易复发，无其他内分泌腺肿瘤发生，而MEN－1中甲状旁腺肿瘤或增生常累及多个腺体，即使切除3个甲状旁腺，另一个切除1／2，术后甲状旁腺功能亢进症仍可持续存在或复发。
2．家族性单一性甲状旁腺腺瘤 呈常染色体显性遗传，只出现甲状旁腺的增生或肿瘤，而无其他内分泌肿瘤的证据，遗传学检查发现与MEN－1的基因缺陷无关。
3．家族性肢端肥大症 为常染色体显性遗传，可作为Carney综合征（除肢端肥大外，尚有黏液瘤、皮肤色素沉着、肾上腺皮质增生和双侧睾丸细胞或支持细胞肿瘤）和McCune－Albright综合征（除肢端肥大外，伴有多骨性纤维性增生不良，皮肤咖啡牛奶斑和各种内分泌肿瘤）的组成成分，其临床、生化和遗传学分析均与MEN－1不同。
4．家族性催乳素瘤 可伴有甲状旁腺功能亢进，是MEN－1的一种变异型。
5．家族性胰岛细胞瘤或类癌 MEN－1可以出现胰岛细胞瘤和类癌同时存在，而von－Hippel－Liudan（VHL）病和神经纤维瘤样增生病（NFI，即Rechlinghausen病）也可出现，但VHL病除胰岛细胞瘤外还有中枢神经系统血管网状细胞瘤、视网膜血管瘤增生、嗜铬细胞瘤和肾母细胞瘤，两者遗传位点亦不同。NFI除胰岛细胞瘤外，尚有皮肤咖啡色斑。
【治疗】以手术治疗为主，多个腺体同时受累时，治疗顺序应取决于每种病变的严重程度、病情的轻重缓急及疗效的好坏。
1．甲状旁腺增生或肿瘤 血钙＞3．0mmol／L且有骨骼病变或肾结石者或合并胃泌素瘤者选择手术治疗，术前行甲状旁腺核素扫描。手术一般是切除3个半甲状旁腺，剩下的半个甲状旁腺移植到非优势手前臂的组织中，但因为术后易复发而往往需二次手术。血钙不太高者可口服磷酸盐缓冲液或肌内注射降钙素。
2．胰腺肿瘤
（1）胃泌素瘤：多为恶性，且定位困难，易出现肝或淋巴结转移，故治愈率低。发生在胰腺中的胃泌素瘤多主张手术切除，而发生在十二指肠的因多呈弥散性分布，手术困难，且预后差，可应用强效的质子泵抑制药和H2受体阻滞药或二磷酸盐。
（2）胰岛素瘤：首选手术切除，为减少术后复发，有人主张采用胰腺远端胰腺次全切除。不能手术者，可采用二氮嗪、苯妥英钠、钙拮抗药，生长抑素、链佐星等抑制胰岛素释放。
（3）胰腺其他内分泌肿瘤：尽早手术，不能手术者可用奥曲肽治疗。
3．垂体肿瘤 可行手术或放射治疗，暂时不做手术者，可用溴隐亭以减少激素分泌。
4．其他 对于肾上腺皮质肿瘤、类癌、脂肪瘤、胸腺肿瘤等其他肿瘤原则上都应手术治疗。对MEN－1的家族成员应做全面的病史采集及体检，定期检查血钙、催乳素、胃泌素及血糖，有条件者进行基因检测，以早期诊断，及时手术。
二、多发性内分泌腺瘤病2型
MEN－2分为MEN－2A和MEN－2B两种亚型，在MEN－2型病人中，主要病变是甲状腺髓样癌，其次是肾上腺嗜铬细胞瘤。MEN－2A还可出现甲状旁腺增生或腺瘤，但少见，MEN－2A还有两种变形，苔藓样皮肤淀粉样沉着症和先天性巨结肠（又称Hirschsprung病）；MEN－2B除甲状腺髓样癌和肾上腺嗜铬细胞瘤外，还有多发性黏膜神经瘤和马方体型，但甲状旁腺病变罕见。
【病因】位于10号染色体的10q11．2区的RET原癌基因发生突变，使得其产物ret蛋白分子中的酪氨酸激酶激活和自动磷酸化，而不同位点的突变使得酪氨酸激酶激活的途径不同，故MEN－2有不同表型。
【临床表现】
1．甲状腺髓样癌 双侧甲状腺受累，多灶性弥漫性病变、增生和癌可同时存在，癌结节质硬、性状不规则、无压痛，扫描为冷结节；血清降钙素明显升高，分泌其他肽类激素可出现腹泻、腹痛和颜面潮红等表现；可转移至颈部淋巴结和肝、肺、骨骼等。
2．嗜铬细胞瘤 一般发病在甲状腺髓样癌之后，只发生于肾上腺内，多累及双侧肾上腺，一般为良性，临床表现与散发性相似，尿中VMA，血、尿中三甲氧基肾上腺素（MN）和三甲氧基去甲肾上腺素（NMN）明显升高。
3．甲状旁腺功能亢进症 在MEN－2A中发生最少，临床表现同散发性甲状旁腺腺瘤，但肾损害和骨病少见。
4．苔藓样皮肤淀粉样沉着症 MEN－2A的变异型表现，多发生于背部皮肤，在皮肤病变出现之前3～5年即有皮肤瘙痒。
5．先天性巨结肠 又称Hirschsprung病，是RET原癌基因在肠道突变，使肠道失神经支配，出生后1～2个月发病，表现为便秘、腹胀、腹泻或两者交替，结肠胀气，钡灌肠可见乙状结肠远端细窄僵直，近端及降结肠明显扩张。
6．多发性黏膜神经瘤 是MEN－2B患者的特征性表现，多累及口腔黏膜、唇、舌、眼睑、角膜、皮肤及胃肠道，表现为唇舌粗厚，表面凹凸不平，眼睑外翻、角膜肥大增粗，可出现便秘或腹泻，钡剂检查显示肠黏膜皱襞增厚，有肠憩室、巨结肠等变化。发生多发性黏膜神经瘤者其甲状腺髓样癌的恶性程度高。
7．马方体型 见于MEN－2B型患者，体型瘦长，四肢长，关节过伸，手指细长呈蜘蛛状，足趾外翻，肌肉不发达、全身脂肪稀少、脊柱后凸，鸡胸或漏斗胸等，可有二尖瓣脱垂。
【辅助检查】
1．甲状腺髓样癌 血清降钙素明显升高，但血钙正常，五肽胃泌素试验和钙兴奋试验可用于早期诊断。血清组胺酶活性升高，如有转移则持续升高，可用于判断手术效果和评价是否转移。
2．嗜铬细胞瘤 24h尿儿茶酚胺、VMA和血、尿三甲氧基肾上腺素（MN）和三甲氧基去甲肾上腺素（NMN）高于正常，其中MN和NMN敏感性和特异性均较高。
3．甲状旁腺腺瘤 可测定血清钙、磷、碱性磷酸酶和PTH。
4．其他检查 甲状腺B超、结节细针穿刺和单光子发射电子计算机断层扫描（SPECT）有助于明确甲状腺结节性质，肾上腺CT、MRI和MIBG可用于嗜铬细胞瘤的定位诊断。99mTc过氯酸钾／99mTc sestamibi甲状旁腺双重扫描，可用于甲状旁腺腺瘤的定位诊断。
根据上述临床表现和检查，对疑诊MEN－2型的患者应定期检查各腺体功能并进行遗传学分析，对其家族成员可通过五肽胃泌素的测定和遗传学分析进行筛查。
【诊断与鉴别诊断】MEN－2的各腺体病变应与相应的散发性病变进行鉴别，散发性者多为单侧发病，无家族史及多腺体病变史，而MEN－2型中各腺体病变常为双侧及多发，有家族史，多腺体病变常同时或先后发生。
另外，通过测定血清CT水平、五肽胃泌素试验和甲状腺核素扫描可将甲状腺髓样癌与结节性甲状腺肿、多发性甲状腺腺瘤及其他甲状腺癌相鉴别。
诊断MEN－2B需高度重视神经瘤的表现，多发性黏膜神经瘤是由含有神经节细胞和神经纤维团块组成，结缔组织极少，故区别于其他的神经瘤。
【治疗】
1．甲状腺髓样癌 尽早手术，行甲状腺全切及周围淋巴结清扫，术前可通过放射性铊和MIBG扫描、奥曲肽扫描、静脉插管测CT水平进行定位，判断有无转移，术后终身服用甲状腺素，定期做五肽胃泌素试验判断是否复发。若同时合并嗜铬细胞瘤，应先做嗜铬细胞瘤手术。
2．嗜铬细胞瘤 手术切除，术前给予α受体阻断药和β受体阻滞药进行准备，双侧肾上腺均受累时应全部切除，术后终身服用糖皮质激素。
3．甲状旁腺功能亢进症 治疗方法同MEN－1中的甲状旁腺功能亢进症。
4．Hirschsprung病 轻症者可采取扩肛、灌肠、服缓泻药、结肠灌洗等方式，手术方法有结肠造口、部分直肠－结肠切除、直肠－结肠吻合。
MEN－2B的恶性程度较MEN－2A高，因此一旦发现类似MEN－2B的口唇粗厚、黏膜神经瘤等特殊表现时，应立即行有关检查，以早期发现甲状腺髓样癌并及时手术。MEN－2B中的类马凡体型不需治疗，面部神经瘤也可不予处理，而神经瘤引起的肠憩室及巨结肠可行手术治疗。
（王海燕）
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