肾上腺皮质功能减退症实验室检查

原发性肾上腺皮质功能减退症（adrenocortical　insufficiency，ACI），又称为艾迪生病，慢性ACI多见于中年人，老年人和幼年者较少见，结核性者男性多于女性，自身免疫所致“特发性”者以女性多见。

【病因与发病机制】

1．自身免疫性肾上腺炎　从20世纪60年代以来结核病得到控制，艾迪生病总的发病率下降，肾上腺结核在艾迪生病病因中的相对发生率也下降，而自身免疫性肾上腺炎已升为艾迪生病病因之首。自身免疫性肾上腺炎即特发性肾上腺皮质萎缩，主要证据是：①肾上腺皮质萎缩，呈广泛透明样变性，常伴有大量淋巴细胞、浆细胞和单核细胞的浸润；②约50%以上的患者血清中存在抗肾上腺皮质细胞的自身抗体；③常伴有其他脏器和其他内分泌腺体的自身免疫性疾病。

2．肾上腺结核　以往结核为本病最常见的病因，在结核病发病率仍高的国家和地区，肾上腺结核仍然是原发性ACI的重要原因。肾上腺结核是由血行播散所致，常伴有胸腹腔、盆腔淋巴结或泌尿系统结核。双侧肾上腺组织包括皮质和髓质破坏严重，常超过90%。肾上腺皮质结构消失，代以大片的干酪样坏死、结核性肉芽肿和结核结节，残存的肾上腺皮质细胞呈簇状分布。约50%的患者有肾上腺钙化，肾上腺体积明显大于正常。

3．深部真菌感染　尸检发现死于组织胞浆菌病的患者1／3有肾上腺真菌感染，其他真菌病如球孢子菌病、芽生菌病、隐球菌病和酵母菌病也可引起肾上腺皮质功能减退。

4．获得性免疫缺陷综合征（AIDS）　HIV阳性携带病毒者和AIDS患者常伴内分泌功能异常，常因巨细胞病毒感染引起坏死性肾上腺炎，分枝杆菌、隐球菌感染或Kaposi肉瘤也易侵犯肾上腺。

5．转移癌　肾上腺转移癌较常见，但临床上仅约20%的患者出现肾上腺皮质功能减退，转移癌的原位癌主要是乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤和淋巴瘤。60%左右的播散性乳腺癌和肺癌发生肾上腺转移。

6．脱髓鞘疾病　两种脱髓鞘疾病即肾上腺脑白质营养不良（棕色Schilder病）和肾上腺髓质神经病可有肾上腺皮质功能减退。

7．类固醇21－羟化酶缺乏症　系先天性家族性肾上腺皮质发育不全疾病，类固醇21－羟化酶基因点突变导致DXA1蛋白C端11个氨基酸残基改变或丢失。

8．家族性糖皮质激素缺乏症　少见，为ACTH受体基因突变所致，肾上腺对ACTH无反应，而对血管紧张素Ⅱ有反应，醛固酮（ALD）正常，多有家族史（常染色体隐性遗传）。

9．胆固醇代谢缺陷症　大部分皮质醇来源于肾上腺皮质代谢血液中低密度脂蛋白（LDL）产生的胆固醇，因此缺乏LDL的患者（如先天性β－脂蛋白缺乏症）或LDL受体缺乏（如纯合子家族性高胆固醇血症）者，尽管基础皮质醇正常且无肾上腺皮质功能减退的临床表现，但ACTH兴奋试验示皮质醇反应减退。

10．急性肾上腺皮质功能衰竭（肾上腺皮质危象）　急性肾上腺出血、坏死或栓塞可引起急性肾上腺皮质功能减退。Warter－House－Friderichsen综合征是流行性脑膜炎引起的急性肾上腺皮质功能减退，现已很少见。由于影像学的进展，使一些抗磷脂综合征、抗凝治疗、高血压和手术后引发的急性肾上腺出血、坏死或栓塞能用CT、MRI检查获得早期诊断。

11．其他　先天性肾上腺皮质淀粉样变、血色病、肾上腺放射治疗和手术以及药物，如利福平、酮康唑、氨鲁米特、米托坦等均可造成肾上腺皮质功能减退。

【临床表现】原发性ACI特有的表现是：①皮肤色素沉着；②高钾血症；③皮肤白斑；④自身免疫性甲状腺炎；⑤肾上腺脑白质营养不良的中枢神经系统症状。

1．皮质醇缺乏

（1）胃肠系统：食欲减退，嗜咸食，体重减轻，恶心、呕吐，胃酸过少，消化不良，腹泻，腹胀及腹痛等。

（2）神经、精神系统：乏力、易疲劳、表情淡漠、嗜睡甚至精神失常等。

（3）心血管系统：血压降低，心脏缩小，心音低钝，常有头晕、眼花或直立性昏厥（直立性低血压）。

（4）泌尿系统：水排泄功能减弱，在大量饮水后可出现稀释性低钠性血症。糖皮质激素缺乏及血容量不足时，ADH释放增多，也是造成低血钠的原因之一。

（5）代谢障碍：糖异生作用减弱，肝糖原耗损，可发生空腹低血糖症。储存脂肪消耗，脂肪的动员和利用皆减弱。

（6）色素沉着：由于对垂体ACTH、MSH、促脂素（LPH）的反馈抑制作用减弱，此组激素的分泌增多，出现皮肤、黏膜色素沉着。

（7）应激能力减弱：对感染、外伤等各种应激能力减弱，在发生这些情况时，可出现急性肾上腺危象。

（8）生殖系统：女性患者的阴毛、腋毛减少或脱落，月经失调或闭经，但病情较轻者仍可生育；男性患者常有性功能减退。

2．ALD缺乏　临床表现以厌食、无力、低血压、慢性失水和虚弱、消瘦最常见。血钠低，24h尿钠排出量＞216mmol／24h，导致严重负钠平衡。

3．并发症　如病因为肾上腺结核病活动期或伴其他脏器活动性结核者，可呈现低热、盗汗等结核中毒症状。若伴其他自身免疫性内分泌疾病时，可呈现自身免疫性多腺体功能衰竭综合征。合并全腺垂体功能减退时可有甲状腺和性腺功能减退，表现为怕冷、便秘、闭经、腋毛及阴毛稀少、性欲下降、阳萎等。青少年患者常表现为生长延缓和青春期延迟。下丘脑或垂体占位病变可有头痛、尿崩症、视力下降和视野缺陷。

4．肾上腺危象　原发性ACI出现危象时，病情危重。大多数患者有发热，体温可达40℃以上；直立性低血压，甚至为儿茶酚胺（CA）抵抗性低血容量休克，出现心动过速、四肢厥冷、发绀虚脱；极度虚弱无力、委靡淡漠和嗜睡；也可表现为烦躁不安和谵妄惊厥，甚至昏迷；消化功能障碍，厌食、恶心呕吐和腹泻。伴腹痛时可被误诊为急腹症，尽管可有肌紧张和深部压痛，但多缺乏特异性定位体征。肾上腺出血患者还可伴肋和胸背部疼痛或低血糖昏迷等。

【辅助检查】

1．一般检查　可有低血钠、高血钾。脱水严重者低血钠可不明显，高血钾一般不严重，如甚明显需考虑肾功能不良或其他原因。少数患者可有轻度或中度高血钙（糖皮质激素有促进肾、肠排钙作用），如有低血钙和低血磷则提示合并有甲状旁腺功能减退症。常有正细胞性、正色性贫血，少数患者合并有恶性贫血。白细胞分类示中性白细胞减少，淋巴细胞相对增多，嗜酸性粒细胞明显增多。

2．血糖和糖耐量试验　可有空腹低血糖，口服糖耐量试验示低平曲线。

3．心电图　可示低电压，T波低平或倒置，P－R间期与Q－T时间可延长。

4．影像学检查　X线胸片检查可示心脏缩小（垂直），肾上腺区摄片及CT检查于结核病患者可示肾上腺增大及钙化阴影。其他感染、出血、转移性病变在CT扫描时也示肾上腺增大（肾上腺增大，一般病程多在2年以内）。自身免疫病因所致者肾上腺不增大。针对下丘脑和垂体占位性病变，可做蝶鞍CT和MRI。B超或CT引导下肾上腺细针穿刺活检有助于肾上腺病因诊断。

5．激素测定

（1）血浆皮质醇：一般认为血浆总皮质醇基础值≤83nmol／L（3μg／dl）可确诊为肾上腺皮质减退症，≥552nmol／L（20μg／dl）可排除本症，但对于急性危重病人，基础血浆总皮质醇在正常范围则不能排除肾上腺皮质功能减退。

（2）血浆ACTH：原发性ACI中即便血浆总皮质醇在正常范围，血浆ACTH也常≥22pmol／L（100pg／ml）。血浆ACTH正常排除慢性原发性ACI，但不能排除轻度继发性ACI，因为目前测定方法不能区分血ACTH水平较低值和正常低限。

（3）血或尿ALD：血或尿ALD水平在原发性ACI可能为低值或正常低限，而血浆肾素活性（PRA）或浓度则升高；而在继发性ACI则血或尿ALD水平正常。其水平依据病变破坏的部位及范围而异，如肾上腺球状带破坏严重，则其含量可低于正常；如以束状带破坏为主者，则其含量可正常或接近正常。

（4）尿游离皮质醇：通常低于正常。

（5）尿17－羟皮质类固醇和17－酮皮质类固醇：多低于正常，少数在正常范围内者应考虑部分性艾迪生病的可能，部分病态的肾上腺皮质在ACTH刺激下，尚能分泌接近于正常或稍多于正常的类固醇激素。

6．ACTH兴奋试验

（1）ACTH兴奋试验：原发性ACI由于内源性ACTH已经最大限度地兴奋肾上腺分泌皮质醇，因此外源性ACTH不能进一步刺激皮质醇分泌，血浆总皮质醇基础值低于正常或在正常低限，刺激后血浆总皮质醇很少上升或不上升。

（2）小剂量快速ACTH兴奋试验：正常人的基础或兴奋后血浆皮质醇≥496．8nmol／L（18μg／dl）；继发性ACI者血浆皮质醇不上升。应注意当血浆皮质醇基础值为441nmol／L（16μg／dl）时，要进一步行美替位酮或胰岛素低血糖兴奋试验。

（3）连续性ACTH兴奋试验：采用ACTH静脉注射法，即ACTH　25μg加入5%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，每日均匀维持8h，共3～5d；或者连续静脉滴注ACTH　48h，测定对照日及刺激日的24h尿游离皮质醇或17－羟皮质类固醇。如连续刺激3～ 5d后尿游离皮质醇或17－羟皮质类固醇反应低下，分别＜0．554μmol／24h（200μg／24h）或＜27．6μmol／24h（10mg／24h），则支持原发性慢性ACI；而继发性ACI尿游离皮质醇或17－羟皮质类固醇呈低反应或延迟反应。

（4）ACTH诊断治疗试验：此试验用于病情严重且高度疑诊本病者，同时给予地塞米松（静脉注射或静脉滴注）和ACTH，在用药前、后测血浆皮质醇，既有治疗作用，又可作为诊断手段。

（5）胰岛素低血糖试验：于上午10时，静脉注射胰岛素0．1／kg后；0min、15min、30min、45min、60min、90min和120min抽取血标本，同时测定ACTH和皮质醇。正常人血糖低于2．2mmol／L（40mg／dl）时反应为兴奋后血皮质醇≥550nmol／L（20μg／dl），而继发性肾上腺皮质减退症者血ACTH和皮质醇不上升。重症患者或ACI表现明显者需慎用，以免引发低血糖昏迷。

（6）简化美替拉酮试验：于午夜口服美替拉酮30mg／kg，次日上午8时测定血浆11－去氧皮质醇、皮质醇和ACTH。正常人血浆11－去氧皮质醇应≤232nmol／L（8μg／dl），以明确肾上腺皮质激素合成是否被抑制。正常反应为兴奋后血11－去氧皮质醇上升≥203nmol／L（7μg／dl），ACTH一般＞33pmol／L（150pg／ml）；而继发性ACI血11－去氧皮质醇和ACTH不上升。

（7）肾上腺自身抗体测定：测定自身抗体最经典的方法是用牛或人肾上腺切片做间接免疫荧光染色。有报道用放射标记的重组人21－羟化酶简单结合分析法测定肾上腺自身抗体，其敏感性和特异性均较间接免疫荧光方法为高。

【诊断】

1．早期诊断线索　临床上遇有下列情况时要想到ACI可能：①较长期的乏力、食欲减退和体重减轻；②血压降低或直立性低血压；③皮肤色素沉着或皮肤色素脱失；④不耐寒、便秘、闭经、腋毛和阴毛稀少；⑤性欲下降、阳萎和睾丸细小；⑥生长延缓和青春期发育延迟；⑦低血钠、高血钾；⑧空腹低血糖或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）示低平曲线。但即使靠临床表现疑及ACI，确诊需要实验室激素及内分泌功能检查，还应以此做进一步的疾病分型及病因诊断（原发性或继发性）。

2．诊断依据

（1）皮质醇基础值：清晨血皮质醇值＜138nmol／L（5μg／dl）为肾上腺皮质醇功能减退症的诊断依据，而多次清晨血皮质醇测定值的平均值＜276nmol／L（10μg／dl）则应进一步检查证实诊断；清晨血皮质醇值≥552nmol／L（20μg／dl）可排除本症，但目前尚无绝对可靠的鉴别分界值。

（2）快速ACTH兴奋试验：所有怀疑患ACI者都应行快速ACTH兴奋试验以确诊。若小剂量快速ACTH兴奋试验示肾上腺皮质储备功能受损，还应做其他试验确定疾病分型和病因。若快速ACTH兴奋试验正常则可排除原发性ACI，但不能排除新近起病的继发性ACI（如垂体术后1～2周），在这种情况下仅胰岛素低血糖兴奋试验或美替拉酮试验有助于诊断。行快速ACTH兴奋试验时用地塞米松静脉注射或静脉滴注，如此既可开始治疗又可同时进行诊断检查。

【鉴别诊断】

1．慢性消瘦　①慢性肝炎、肝硬化所致消瘦可检出肝炎病毒、肝功能异常等；②结核病、恶性肿瘤有全身消瘦、恶病质等，并可找到原发病灶；③甲状腺功能亢进症是引起消瘦的最常见内分泌疾病之一，根据典型的症状和体征及T3、T4可确诊；④糖尿病致消瘦可根据“三多一少”症状及空腹血糖（FPG）和OGTT确诊；⑤神经性厌食性消瘦无器质性病变。

2．低血压　①黏液性水肿性低血压根据T3、T4、TSH及TRH兴奋试验可确诊；②嗜铬细胞瘤所致的低血压可表现为直立性低血压或高血压与低血压交替出现，血、尿CA及香草基杏仁酸（VMA）异常，可有冷加压试验、胰高血糖素试验异常，影像学检查可发现肾上腺疑质或肾上腺外肿瘤；③糖尿病患者易出现直立性低血压。

3．低血糖　应与胰岛素瘤性低血糖、肝源性低血糖、药源性低血糖等鉴别。

4．慢性纤维性肌痛症（fibromyalgia）　慢性纤维性肌痛症是一种病因不明、常见于年轻妇女的肌肉、骨骼疼痛病症，主要临床表现特点为广泛的肌肉、骨骼疼痛、多发性压痛点、忧郁、疲乏和失眠、功能性致残（functional　disability），须排除其他疾病所致上述症状才能确诊，且由于其症状普遍被人忽略和不被理解易误诊。

5．慢性虚弱综合征（chronic　fatigue　syndrome）　慢性虚弱综合征常见于20－50岁的妇女，以严重的乏力、肌痛、淋巴结病、关节痛、寒战、发热、运动后易疲乏为主要临床表现，其病因不明，可能和感染、免疫、神经及精神因素有关。具有遗传倾向，主要根据临床症状来诊断。

6．原发性、垂体性与下丘脑性ACI的鉴别

（1）血浆ACTH基础值：原发性ACI患者清晨8时血浆ACTH基础值高于正常，有时可高达880pmol／L（4　000pg／ml）以上。继发性ACI患者清晨8时血浆ACTH基础值可在正常低限或低于正常。检测ACTH的血标本必须在糖皮质激素治疗之前或短效糖皮质激素如氢化可的松治疗至少24h之后取样，否则ACTH水平可因糖皮质激素负反馈抑制作用而降低。如果在合适的时间抽取血标本以及ACTH测定方法可靠，血浆ACTH基础值可用来进行原发性ACI与继发性ACI的鉴别。

（2）连续性ACTH兴奋试验：连续性ACTH兴奋试验亦可用来鉴别原发性ACI与继发性ACI。在连续性兴奋试验中，ACTH持续缓慢刺激下，继发性ACI萎缩的肾上腺可恢复皮质醇分泌功能；而原发性ACI患者由于肾上腺被部分或完全破坏，因此对外源性ACTH刺激无反应。在连续性ACTH兴奋试验过程中或试验前至少24h，糖皮质激素替代治疗可给予地塞米松0．5～1．0mg／d，这种治疗可不影响试验结果。继发性ACI皮质醇分泌逐日增加，而原发性慢性ACI无明显变化。短时间内鉴别原发性ACI与继发性ACI首选48h连续性ACTH兴奋试验。

【治疗】

1．卫生保健教育　教育患者了解本病的性质，坚持终身激素替代治疗，包括长期生理剂量的替代和短期的应激替代治疗。平日采用补充适当的基础量（生理需要量）；如发生并发症或施行手术等应激状态时，为防止危象，必须增量3～5倍或更高剂量。教育患者应随身携带疾病卡片，注明姓名、年龄、联系地址及亲人姓名，表明本人患有ACI，如被发现意识不清或病情危重，要求立即送往医院急救。此外，应随身携带皮质激素，以备必要时服用。

2．替代治疗　应遵循以下原则：①长期坚持；②尽量替代个体化合适的激素用量，以达到缓解症状为目的，避免过度增重和骨质疏松等激素不良反应；③对原发性肾上腺皮质减退症患者必要时补充盐皮质激素；④应激时应增加激素剂量，有恶心、呕吐、12h不能进食时应静脉给药。生理剂量替代治疗时，补充糖皮质激素应模拟其昼夜分泌的生理规律，早晨服全日量的2／3，下午服1／3，并酌情补充盐皮质激素。

（1）糖皮质激素：氢化可的松为生理激素，对维持糖代谢和防治危象有重要作用；氢化可的松需经肝转变为皮质醇才能发挥作用，肝功能障碍者疗效差。氢化可的松常用量为每日20～30mg（可的松为25～37．5mg／d），模拟上述分泌周期给药。儿童患者用量不足时易发生危象，用量过大则引起发育延迟；一般开始量为每日20mg／m2，并按疗效加以调整。其潴钠作用较轻，重者需和盐皮质激素合用，补充适量食盐疗效更佳。日常生理替代用泼尼松，5～7．5mg／d，即上午8时前5mg，下午3时前2．5mg。

（2）盐皮质激素：如患者在服用适量的糖皮质激素和充分摄取食盐后还是不能获得满意疗效，仍感头晕、乏力、血压偏低者则需加用盐皮质激素。若盐皮质激素过量，患者可出现水肿、高血压，甚至发生心力衰竭。可供选择的盐皮质激素有①9α－氟氢可的松，每天上午8时1次口服0．05～0．15mg。②醋酸去氧皮质酮（DOCA）油剂，每日1～2mg或隔日2．5～5．0mg，肌内注射，适用于不能口服的患者。③去氧皮质酮缓释锭剂，每锭含DOCA 125mg，埋藏于腹壁皮下，每日可释放0．5mg，潴钠作用持续8个月至1年。④去氧皮质酮三甲基酸，每次25～50mg，肌内注射，潴钠作用持续3～4周。⑤中药甘草流浸膏，每日20～40ml，稀释后口服，也有潴钠作用。

（3）雄激素：具有蛋白质同化作用，可改善周身倦怠、食欲缺乏和体重减轻等症。孕妇、充血性心力衰竭者慎用。目前临床上应用较多的有①苯丙酸诺龙10～25mg，每周2～3次，肌内注射。②甲睾酮5．0mg，每日2～3次，舌下含服。

（4）ACI外科手术时的激素替代治疗：首先纠正脱水、电解质紊乱和低血压，其次在进手术室以前应肌内注射氢化可的松100mg。在麻醉恢复时给予肌内注射或静脉滴注氢化可的松50mg，然后每6小时注射1次至24h。如果病情控制满意，则减至每6小时肌内注射或静脉滴注氢化可的松25mg，共24h；然后维持此剂量3～5d。当恢复口服用药时注意补充氟氢可的松。如果有发热、低血压或其他并发症出现，应增加氢化可的松剂量至200～400mg／d。

（5）孕妇的激素替代治疗：在糖皮质激素替代治疗问世之前，患ACI的孕妇病死率高达35%～45%。目前在糖皮质激素替代治疗情况下，孕妇可顺利的妊娠和分娩。糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗剂量同于平常，但某些患者在妊娠晚期（后3个月）需适当增大激素剂量。分娩期间应维持水、电解质平衡，可给予氢化可的松25mg／6h静脉滴注。若出现分娩时间延长，则应给予氢化可的松100mg／6h持续静脉滴注，分娩后3d激素可逐渐减至维持量。在妊娠早期有严重恶心和呕吐的患者，可能需要肌内注射地塞米松约1mg／d。若患者不能口服，应给予醋酸去氧皮质酮油剂（2mg／d）肌内注射。

（6）病因治疗：因肾上腺结核所致的艾迪生病需要抗结核治疗。肾上腺结核可以是陈旧的，也可以是活动的，而且一般都伴有其他部位的结核病灶，特别是在糖皮质激素治疗后可能使旧结核病灶活动或使活动结核扩散，因此在艾迪生病无活动结核者初诊时应常规用6个月左右的抗结核治疗。自身免疫性肾上腺炎引起的艾迪生病如合并其他内分泌腺体或脏器受累时，应予以相应的治疗。

3．肾上腺危象的治疗

（1）补充皮质激素：当临床高度怀疑急性肾上腺危象时，在取血样送检ACTH和皮质醇后应立即开始治疗，包括静脉给予大剂量的糖皮质激素，纠正低血容量和电解质紊乱，全身支持疗法和去除或处理诱因等。

（2）纠正脱水和电解质紊乱：一般认为肾上腺危象时总脱水量很少超过总体液量的10%，估计液体量的补充约为正常体重的6%，注意观察电解质和血气指标的变化，必要时补充钾盐和碳酸氢钠。应同时注意预防和纠正低血糖症。

（3）病因及诱因的治疗和支持疗法：应积极控制感染，去除诱因。病情控制不满意者多半因为诱因未消除或伴有严重的脏器功能衰竭，或肾上腺皮质危象诊断不确切，同时应给予全身性的支持疗法。

（张良岩）