β受体阻滞的作用

（一）β受体阻滞的普遍作用

生理性β肾上腺素能刺激引起胞质钙离子浓度较大量、更快速上升，增强心肌收缩活动，促进肌球蛋白上的ATP酶分解ATP放出能量；另一方面，通过激活肌浆网钙离子摄取泵（SERCA－2）提高钙离子的摄取，使胞质中的钙离子浓度更快下降，促进了松弛活动。循环AMP的增加也提高了肌钙蛋白I的磷酸化作用，肌球蛋白头和肌动蛋白末端的相互作用更加迅速。因此，心脏β受体阻断，不仅由于窦房结的去极化电流受到抑制而搏动减慢，其收缩力及舒张速度也会下降。在代谢上，β受体阻断使心脏从利用耗氧的脂肪酸转为利用节氧的葡萄糖。所有这些“节氧特性”在治疗缺血性心脏病中都特别重要。由于抑制脂肪组织的脂解作用，长期使用β受体阻滞药可能出现体重增加的不良反应。

（二）β受体阻滞药的心血管作用

静脉内缓慢注射β受体阻滞药引起的循环系统效应是：心率减慢、心肌收缩力减弱和心排血量减少，血压通常不变或略有下降。由于这类药物的循环系统效应受到基础交感紧张性高低、ISA等因素的影响。因此在研究β受体阻滞药对整体循环系统的效应时，要考虑到交感紧张性的高低程度、ISA和药物的剂量等因素，才能取得正确的结论。

1．对心率的作用　具有ISA的β受体阻滞药，对正常人静息状态下的心率，只有轻度减慢或不变，这可能是由于拟交感活性弥补了静息时交感紧张性的低下。临床研究结果表明，运动初期的心率增快是由于解除迷走神经的抑制，随着运动负荷加大，交感神经所起的作用也增加，因此β受体阻滞药减慢心率也更明显。心脏病引起交感紧张性增高的患者，静息时也出现明显心率减慢。

非选择性β受体阻滞药普萘洛尔等药物，阻滞异丙肾上腺素引起心率加快的作用远比选择性β1受体阻滞药如普拉洛尔等更为有效。因异丙肾上腺素兴奋心脏β1受体和血管平滑肌β2受体，由于β2受体的兴奋，引起血管扩张，血压下降，反射性加快心率。选择性β1受体阻滞药阻滞心脏β1受体，对血管β2受体的作用较弱，而非选择性β受体阻滞药对β1和β2同时阻滞，故减慢心率效果更明显。

2．对冠状动脉血流和心肌灌注的影响

已证明冠状动脉的近端和远端都存在α和β受体，大的冠状动脉以β1受体占优势和β2受体的比例为1．5∶1，小的阻力血管主要是β2受体。交感－儿茶酚胺系统扩张冠状动脉的作用方式有二：一种是通过β受体而引起血管扩张；另一种是继发于心肌耗氧量的上升，调节冠状血管阻力，称为“代谢性冠状血管扩张”。增强的β肾上腺素能刺激（如运动时）导致β受体介导的冠状动脉扩张。血管平滑肌的信号系统同样包括环磷酸腺苷的产生，但是它增加心脏细胞质钙离子浓度，却降低了血管肌细胞的钙离子水平。这样在运动过程中，心脏跳得越快越有力，冠脉血流也随之增加。与此相反，β受体阻滞药具有冠状动脉血管收缩作用而使冠脉血管阻力增加。然而，β受体阻滞药使运动时心率减慢，从而得到更长的舒张充盈时间，具有更好的舒张期心肌灌注，整体上提供了治疗益处。继发于心肌需氧量的减少心肌血流量与需氧量之间存在着一种精确的平衡。凡降低心率和心肌收缩力的药物可减少冠状动脉血流量。虽无直接证据证明β受体的阻滞是影响“代谢性偶联”，但较多的实验证明β受体阻滞药减少血流量是继发于心肌耗氧量的降低。用人工起搏维持心率，给予普萘洛尔后，冠状动脉血流量的下降较允许心率减慢者的下降为少，而dp/dtmax仍明显降低。因此，认为β受体阻滞药减少冠脉血流量是继发于心率减慢和心肌收缩力减弱以及耗氧量降低所致。

3．对心功能的影响　多数β受体阻滞药对心肌收缩力具有奎尼丁样的抑制作用，认为是与膜的稳定性有关的“直接抑制作用”。具有ISA的β受体阻滞药普拉洛尔和吲哚洛尔，对心肌收缩力的抑制较普萘洛尔为轻，提示影响心功能与ISA的关系更为密切。在正常人给予不同类型的β受体阻滞药，观察静息和运动状态时的血压、率和心排血量变化，（表23－9），有ISA选择性和非选择性β受体阻滞药与无ISA的β受体阻滞药相比，有ISA的β受体阻滞药对静息时血压和心排血量的降低均较轻或不变，充分说明β受体阻滞药产生的负性肌力作用和心排血量降低与β受体阻滞有关，但影响血流动力学似与ISA更为密切。

表23－9　不同类型β受体阻滞药对心脏血流动力作用

4．对脑、肾和肝血流的影响　静脉给予普萘洛尔可使猴的心排血量降低25%，而脑血流量只减少5%。脑卒中病人颈内动脉给普萘洛尔，稍减少脑血流量，并不损害控制脑血流量的自动调节机制。醋丁洛尔可使脑血流量有所减少，但美托洛尔对脑血流量无影响，提示在控制脑血流量中自动调节机制占优势，而β受体的阻滞对脑血流量的影响不大。

普萘洛尔可引起犬肾血流量下降20%～30%，肾动脉内注入普萘洛尔也引起肾血流量下降。人急性或慢性给予普萘洛尔，肾血流量和肾血浆流量均有不同程度的减少，认为主要是由于心排血量的下降，反射性引起α受体兴奋致使肾血管收缩。临床上使用选择性和非选择性β受体阻滞药，即使病人的肾功能受损，肾血流量减少也不出现肾功能恶化。研究不同类型β受体阻滞药对肾血流量的影响，结果表明选择性β1受体阻滞药较非选择性为小，认为主要是取决于各β受体阻滞药的药理学特性。

普萘洛尔可减少人的内脏和肝血循环，增强肾上腺素的缩血管作用。在肝性脑病患者，普萘洛尔和纳多洛尔可降低门静脉高压约25%，而β1受体阻滞药阿替洛尔和美托洛尔也能降低门静脉高压，但作用短暂。

5．对体循环及血压的影响　一般认为血管平滑肌的受体为β2受体，横纹肌的小动脉和静脉的β2受体以及毛细血管前括约肌的β1受体在调节总血流量中影响不大，但可调整血流的分布，使毛细血管表面积增加，以利组织间氧的交换。皮肤微血管的营养血流是受交感神经支配，阻滞β1受体后可减少营养血流，偶尔会发生皮肤坏死。多数β受体阻滞药是增加外周血管阻力，认为是与血管β受体阻滞有关，以后发现并非完全由于β受体的阻滞，而是急性心排血量降低后，反射性调整的结果。但长期给药后，心排血量仍降低，而外周血管阻力也出现降低，可能与神经激素对外周血管的作用减弱有关。

非选择性β受体阻滞药和选择性β1受体阻滞药，均可降低血压，而β2受体阻滞药基本无降压作用，表明阻滞β1受体与降压密切相关。具有ISA和无ISA的β受体阻滞药的降压机制略有不同。无ISA的β受体阻滞药很快引起心排血量下降，总外周血管阻力（TPR）增加，但血压并不改变。如继续用药，致使TPR的降低和心排血量持续在低水平，随后血压下降。而具有ISA的β受体阻滞药，不明显减少心排血量，TPR趋于降低，血压下降，并在继续治疗中血压保持在低水平。还必须指出，β受体阻滞与降压效应之间存在分离现象。β阻滞药最初降低大约20%心脏静息排血量，作为代偿外周血管阻力反射性增加，这样，在治疗的最初24h，血压没有明显变化。在1～2d后外周阻力开始下降，血压也开始随着心率和心脏排血量的降低而降低。这两种作用的时间分离现象，在停药后也可观察到心率的回复较快，而血压是逐渐回升。

β受体阻滞药的降压机制至今尚未完全阐明，可能是多方面的而非单一机制。高血压病的病因也不尽相同。因此有可能各个病人通过其中某些机制起到抗高血压的效果。它的降压机制可归纳为以下几方面：①减少心排血量，机体产生适应性反应，外周血管阻力降低，血压下降；②阻滞中枢β受体，减少交感神经纤维的神经传导；③阻滞突触前膜β受体，减少NE的释放；④抑制肾素释放；⑤增加ANP和PGI2的舒血管作用；⑥压力感受体的再建等。

（三）β受体阻滞药对充血性心力衰竭的作用

自β受体阻滞药应用于临床以来，由于它的负性肌力作用，可能有加重心力衰竭的危险，而一直被禁用于严重心功能低下的病人。近十几年来逐步认识到心力衰竭的发生和发展过程中，交感神经系统过度激活起着至关重要的作用。交感神经激活后包括β1受体在内的多种肾上腺素能受体均参与了心力衰竭进展的过程，故β受体阻滞药开始试用于充血性心力衰竭（CHF）病人，证实其不仅能改善心功能不全引起的症状，还可延长CHF病人的存活时间，主要是延缓CHF的进展。而COMET试验则提示新一代非选择性β受体阻滞药卡维地洛较美托洛尔可以更好地改善心力衰竭预后。

在人体心力衰竭时，由于长期和过度的β肾上腺素能刺激导致β受体的内在化和下调，以致β肾上腺素肌力反应减小。这种反应性下降称为β受体的脱敏作用，此脱敏作用与心力衰竭的严重程度呈正相关。心力衰竭时β1和β2受体都可发生脱敏作用，但β受体密度下调主要是β1受体，而β2受体密度则相对正常。在衰竭心室肌区域和小冠脉结合点处，受体密度均有下调，主要是心内膜下肌细胞β受体密度的选择性降低。衰竭心肌的心内膜下受体密度为心外膜的（63±5）%，而正常心肌则为（115±6）%，提示衰竭心脏的β受体为室壁分布的非均一性下调，它的机制是与心力衰竭时血中儿茶酚胺的增高和心肌局部NE的释放有关。此外，也与心力衰竭时心内膜和心外膜的血流量和代谢需要的差异有关。这种“内源性抗肾上腺素能性策略”可以被认为是针对过度儿茶酚胺刺激带来的不良反应的一种自身保护机制。内在化的第一步是提高β1肾上腺素能受体激酶（β1ARK）的活性以适应过度的β1激动活性，β1ARK继而磷酸化β1受体，磷酸化的β1受体在β抑制因子的作用下与Gs受体脱偶联并内在化。如果β1刺激持续存在，则内在化的受体可能遭受溶酶体的破坏而造成受体密度真正减低或下调。临床上长期β激动药治疗的过程中（持续输注多巴胺），疗效可能逐渐减小或丧失，称为药物的快速耐受。受体下调所需的时间和程度取决于多个因素，包括药物输入的剂量、速度、患者的年龄，以及原有的慢性心力衰竭引起受体下调的程度。比如，给药72h后血流动力学效应即可消失1/3。在CHF，由于高浓度的循环儿茶酚胺导致了β1受体下调。因此对β1受体刺激的反应随之降低。心脏β2受体并未下调，其量反而相对增加，但在偶联机制上仍有一些缺陷。最近对β2受体刺激作用双信号途径的认识引出了新的意见：慢性心力衰竭时持续的β2受体兴奋可能带来益处，比如防止程序性细胞死亡或凋亡。

相反地，当β受体被长期阻断，比如持续地使用β受体阻滞药治疗，β受体的数量将会增加。受体密度的这一改变可以解释心力衰竭患者长期服用β受体阻滞药的显著效果，即心脏的收缩功能得到改善而不是短期用药后的负性肌力作用。这一作用是其他降低心力衰竭患者病死率的药物（如血管紧张素转化酶抑制药）所不具备的。β受体阻滞药治疗充血性心力衰竭的可能机制：①促使衰竭心肌细胞的β受体密度上调，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性；②纠正由于交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，从而恢复心肌舒缩协调性，改善心肌弛缓性、充盈和顺应性；③抑制交感神经介导血管收缩和肾素－管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应；④降低血中儿茶酚胺，改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管损害；⑤降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏做功，并纠正衰竭心肌中异常的细胞内Ca2＋的作用。

（四）对糖、脂代谢的影响

既往研究显示，β受体阻滞药通过阻断β2受体抑制胰岛素分泌、促进胰高血糖素的释放、促进糖原分解并减少肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而干扰糖、脂代谢的过程，升高血糖、胆固醇和三酰甘油。但新一代的β受体阻滞药卡维地洛通过GEMINI试验及COMET试验证实能改善胰岛素耐受情况，对糖代谢有利。

无ISA的β受体阻滞药，不论其是选择性或非选择性，对血脂的影响相同，均可使三酰甘油（TG）和极低密度脂蛋白（VLDL）升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，对总胆固醇一般无影响。这是由于β受体的阻断，α受体的活性相对增强，使脂蛋白酯酶（LPL）的卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的活性受抑制。因LPL活性抑制或明显下降会减少VLDL中TC的部分转移，从而导致TG的积聚和HDL减少。LCAT是使胆固醇与脂肪酸进行酯化的酶，其对胆固醇和TG的转运和代谢也起着重要作用。对β1亚型无选择性作用和无ISA的β受体阻滞药普萘洛尔，可使LPL和LCAT活性下降。临床资料表明，长期使用普萘洛尔，可使总VLDL－胆固醇和TC增加20%，HDL－胆固醇（HDL－C）下降11%。总胆固醇和LDL－胆固醇（低密度脂蛋白，胆固醇，LDL－C）水平无改变。这类β受体阻滞药在脂质代谢中的作用主要是：①抑制LPL，使TG水平提高，HDL－胆固醇降低；②减少内源性TC的转运速率；③降低肝素诱发的LPL活性。

具有ISA的β受体阻滞药不抑制LPL 和LCAT的活性，甚至可增强LCAT的活性，长期使用大多不影响血总胆固醇、TG和HDL水平。急性心肌梗死后长期使用β受体阻滞药对冠心病有保护作用，某些β受体阻滞药引起的血脂异常可能会降低其保护冠心病的潜能。因此对血脂方面，用具有ISA 的β受体阻滞药治疗高血压可能较理想。

（五）β受体阻滞药在其他心脏病的应用

肥厚型梗阻性心肌病常规治疗是用大剂量的普萘洛尔，维拉帕米和丙吡胺也是有效的药物选择；对仍维持窦律的二尖瓣狭窄，β受体阻滞药减少休息和运动时心率，延长舒张期充盈时间和提高运动耐力；对伴有慢性房颤的二尖瓣狭窄患者，在地高辛的基础上应该加用β受体阻滞药，以充分减慢运动时的心室率，有时β受体阻滞药、维拉帕米和地高辛可以三者联合应用，β受体阻滞药与维拉帕米联用的风险是导致心脏传导阻滞；在二尖瓣脱垂，β受体阻滞药是控制相关心律失常的标准用药；对主动脉夹层，急性期静脉应用普萘洛尔是常规处理，但是它可能被艾司洛尔替代，此后继以口服β受体阻滞药；对主动脉根部受累的马方综合征，β受体阻滞药用于防止主动脉扩张和可能出现的主动脉夹层；对血管神经性晕厥，β受体阻滞药有助于控制阵发性反射性肾上腺素的释放，而后者被认为是引起晕厥的原因；对法洛四联症，普萘洛尔2mg/kg，2/d，通常对发绀有效，可能与抑制右心室收缩有关；对先天性Q－T间期延长，β受体阻滞药是常规治疗，可能是通过恢复左右星状神经节平衡起作用。

（六）β受体阻滞药在非心脏病中的应用

接受血管手术的高危患者应用比索洛尔能减少围手术期心脏原因的死亡和心肌梗死的发生。对于非心脏手术，应该给具有冠状动脉事件高危因素的所有患者（无禁忌证）应用β受体阻滞药。

1．甲状腺功能亢进症　β受体阻滞药尽管不能改变甲状腺功能亢进症的高代谢状态但仍常用来控制症状，在手术前与抗甲状腺药物或放射性碘治疗联合应用或单独应用。β受体阻滞药控制心动过速、心悸、震颤和神经过敏症状，减少甲状腺的血管分布，有利于手术。在甲状腺危象时，静脉应用普萘洛尔（1mg/min，每次总量5mg），由于具有循环衰竭的风险。因此β受体阻滞药只用于常规非侵入性检查证实左心室功能正常的甲状腺危象。

2．焦虑状态　虽然普萘洛尔在焦虑中的应用十分广泛（包括美国在内的多个国家批准它用于这一治疗目的），而且可能所有的β受体阻滞药都有效，但它们不是作用于中枢，而是通过减少焦虑的外周表现，如震颤和心动过速。

3．青光眼　β受体阻滞药滴眼液局部用药已用来治疗开角性青光眼，注意偶然会出现全身性不良反应，如性功能障碍、支气管痉挛和心脏抑制。美国批准用于青光眼的是非选择性药物噻吗洛尔（Timolol）、卡替洛尔、左布诺洛尔和美替洛尔。心脏选择性倍他洛尔可能避免支气管痉挛患者的不良反应。

4．偏头痛　普萘洛尔（80～240mg/d，美国批准）预防应用对60%患者具有减少偏头痛发作的作用，可能的机制包括有益的血管收缩。抗偏头痛作用是预防性的，而不是当已经发作了再用药。如4～6周未见效，则应停药。