温阳化痰活血法治疗恶性肿瘤研究

一般认为，痰凝、血瘀和郁热是肿瘤形成的主要病理性因素，故化痰软坚、活血化瘀和清热解毒等成为常用的抗肿瘤治则。多数医家从热毒入手，投以寒凉清解，辅以化痰活血。临床中，我们体会到很多晚期癌肿患者会表现有畏寒肢冷、倦怠乏力、咳吐清稀白痰、周身疼痛、舌淡紫有瘀斑、苔白腻、脉沉迟等阳虚寒凝、痰瘀互结的临床表现。若误服寒凉，非但凭添恶心呕吐，且病情常急转直下。早在《灵枢·百病始生》就指出“积之始生，得寒乃成，厥乃成积”，可见阳虚寒凝是部分肿瘤发生的根本原因，据此提出温阳化痰活血法治疗恶性肿瘤。

（一）阳虚寒凝导致肿瘤的发生机制

1. 阳虚寒凝是部分肿瘤发生的根本原因 《素问·阴阳应象大论》曰：“寒伤形……形伤肿”，张介宾注曰：“形有质，故伤之则肿”，李中梓亦曰：“形为质象，形伤则稽留而不化，故肿。”《灵枢·百病始生》篇曰：“积之始生，得寒乃成，厥乃成积”，《灵枢·水胀》篇曰：“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，日有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃生”，又曰：“石疲生于胞中，寒气客于子门，子门闭塞，气不得通，恶血当泻不泻，坏以留止，日以益大，状如怀子”。《素问·举痛论》亦曰：“寒气客于小肠膜原之间，络血之中，血泣不得注于大经，血气稽留不得行，故宿昔而成积矣。”《素问·六元正纪大论》曰：“水郁之发，阳气乃辟，阴气暴举，大寒乃至，川泽严凝，寒雾结为霜雪……痞坚腹满”，更以天寒地冻，水凝为冰来形容肿瘤阳虚寒凝，坚积内生。

2. 阳虚寒凝导致痰瘀互结 有形之物，非痰即瘀，故肿瘤是痰瘀互结而生。《灵枢·百病始生》篇曰：“厥气生足，免生胫寒，胫寒则血脉凝涩，血脉凝涩则寒气上入于肠胃，入于肠胃则殷胀，股胀则肠外之汁沫追逐不得散，日以成积……肠外有寒汁沫与血相搏，则并合凝聚不得散而积成矣 ……温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”《素问·阴阳应象大论》曰：“阴阳者，血气之男女也。”张介宾注曰：“阳为气为男，阴为血为女。”他在《类经图翼·求正录·大宝论》曰：“阴阳之用，曰水与火”，津水血均属阴分，阳主动，寒性收引，阳虚寒凝则阴分之津血不能畅行而结为痰癖，是以阳虚阴盛，内生有形。可见阳虚寒凝导致痰瘀互结，肿瘤以阳虚寒凝为本，痰瘀互结为标，温阳散寒则津血流行而痰瘀消散。

3. 阳虚寒凝，寒毒内生 临床上痰瘀互结可见于多种疾病，因此，单纯的痰瘀互结不足以导致肿瘤的发生。《灵枢·百病始生》“积之始生，得寒乃成”，《灵枢·水胀》“寒气客于肠外……恶气乃起，息肉乃生”，“石疲生于胞中，寒气客于子门”，《素问·举痛论》“寒气客于小肠膜原之间……故宿昔而成积矣”，《素问·六元正纪大论》“水郁之发，阳气乃辟，阴气暴举，大寒乃至，川泽严凝，寒雾结为霜雪……痞坚腹满”。这些论述说明了“阳虚寒凝，寒毒内生”是部分肿瘤发生的直接原因。古人将肿瘤形容为坚冰，以示其寒凝之甚。王维德在《外科症治全生集》中指出：“毒即是寒，解寒而毒自化”，进一步指出毒是在阳虚寒凝的基础上产生的，其本质为寒，温阳散寒则毒气自化。

4. 寒积日久，化热伤阴 寒积日久，亦有化热伤阴者。其病机不外以下几点：其一为寒积化热，多见于肿瘤细胞分泌致炎因子或肿瘤患者继发感染包括全身性感染与癌性溃疡的局部感染。其二为药毒所伤，如放疗、化疗动火伤阴，手术出血伤阴等。其三为津血凝滞，津血凝滞一方面结为痰癖，一方面耗人阴液。《素问·通评虚实论》曰：“邪气盛则实，精气夺则虚”，肿瘤细胞化正津血为邪痰癖，故肿瘤日以渐大而机体正气日渐衰败。另外，尚有气虚生热或虚阳外浮者，然二者均属真寒假热。故肿瘤患者，纵有阴虚，亦多阳损及阴；纵有标热，亦多寒热错杂或真寒假热。其治仍当以温阳散寒为主，或少佐清散，或少佐镇摄。

（二）温阳散寒法治疗肿瘤的学术传承

明清以前，医家多宗《黄帝内经》阳虚寒凝之说，喜用温药治疗肿瘤。《素问·生气通天论》曰：“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰，故天运当以日光明”，《素问·阴阳应象大论》曰：“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也，治病必求于本”，故“审其阴阳，以别柔刚，阳病治阴，阴病治阳”。《素问·至真要大论》又曰：“热因寒用，寒因热用……必伏其所主，而先其所因……可使破积，可使溃坚”，李中梓注曰：“伏其所主，利病之本也。先其所因者，求病之由也”，故肿瘤以阳虚寒凝为基本病机，理当以温阳解寒为基本治法。盖温阳则可解寒，寒解则津血流通而痰癖消散，故《本草纲目》谓“益火之源，以消阴翳……乌附是也”。方如《备急千金要方》乌头丸、《千金翼方》草乌头丸、《太平圣惠方》狼毒丸、《太平惠民和剂局方》偎姜圆、《三因极——病证方论》痞气丸、《济生方》万妙应丸、《圣济总录》紫金丸等。药如川乌、草乌、附子、肉桂、桂枝、小茴香、雄黄、吴茱萸、花椒等。上述药物现代药理学研究证实均有抗肿瘤作用。

明清以后，随着中医外科学的兴起，医家多喜以苦寒清泄之品治疗肿瘤，加之近代抗肿瘤中医药研究多集中于清热解毒药物，故近代医家亦多遵之。其主要原因在于肿瘤有肿块型与溃疡型不同，溃疡型肿瘤尤其是发生在体表的溃疡型肿瘤，医家多以痈证论治，主以外科清泄诸方。其实溃疡型肿瘤当属疽证范畴。如癌性溃疡由于血供不足，其色黯黑，而中医认为疽证紫黯不明，癌性溃疡极难愈合而中医认为疽证年久不敛，癌性溃疡多有浸润而中医认为疽证根红散漫、翻花起肛等等。瘤与疽同属肿瘤，其病因病机与诊治预后理当一致。如《难经·五十五难》曰：“积者为五脏所生，聚者六腑所成也”，《金匮要略方论》亦持此论。《外科症治全生集》则曰：“痈与六腑……疽以五脏。”《难经·五十五难》又曰：“积者阴气也……聚者阳气也”，同理，痈乃火热所生，而疽为寒凝所成，故有阴疽之名。王维德在《外科症治全生集》中明确地指出疽乃阳虚寒凝毒聚，以致痰癖互结而成，法当温阳散寒，方如阳和汤、小金丹、阳和解凝膏等。

肿瘤的中医命名有积、癖、瘾、澳、庙、瘤、岩、横疚、肥气、伏梁、息责、痞根、朗疽、恶疮等等。其实肿瘤就形态学而言，大体可分为肿块型肿瘤与溃疡型肿瘤两类。前者可以一瘤字统之，后者当属疽证范畴。二者均为阳虚寒凝所生，其结者为瘤，陷者为疽。治法不外温阳散寒，流通津血，不过瘤者多以内治，疽证（这里指发生在体表的溃疡型肿瘤）尚可外治而已。明清以张介宾为代表的温补学派、清末民国初期以郑钦安为代表的火神派以及以王洪绪为代表的外科全生派仍强调以温阳散寒法治疗恶性肿瘤。

（三）用现代医学观点认识阳虚寒凝导致肿瘤发生的机制

机体组织器官的物质基础是细胞分裂与细胞凋亡双向调控下的细胞数量的增加，机体组织器官通过由于组织特异性基因表达而导致细胞分化所产生的、具有各自功能特点的细胞完成其功能活动。中医学则将机体组织器官正常的功能活动归纳为气化的过程。《素问·阴阳应象大论》曰：“阳化气，阴成形”，故阳主分化而阴主生长。这主要与阴阳的生理特点有关。其一，阳无形而阴有形，有形之质，需阴以滋润生长无形之气，赖阳以温煦推动，故李中梓曰：“阳无形，故化气，阴有质，故成形”。其二，阳躁而阴静，阳性发散而阴性凝聚，故张介宾曰：“阳动而散，故化气，阴静而凝，故成形”。阴阳在对立统一的矛盾运动中获得平衡，是细胞生长与分化这两个对立统一的生物学行为获得平衡的基础。阴平阳秘则细胞生长分化平衡，从而达到细胞数量与种类的统一，以完成个体的生长发育，并使组织器官形态与功能协调一致。故中医学认为阴阳是万物生化之本。《素问·阴阳应象大论》曰：“阴阳者，万物之能始也”，张介宾的《类经图翼·运气上·阴阳体象》篇曰：“凡万物化生，总由二气”，又引《易》曰：“大哉乾元，万物资始，至哉坤元，万物滋生”。此乾坤二气，均指阴阳，故《类经附翼·求正录·大宝论》又曰“夫阴阳之体，曰乾与坤……阴阳之化，曰形与气”。阴阳之用，以平衡为贵，以偏为疾，阳虚阴盛则细胞生长分化失衡，以致细胞分化低下而生长旺盛，变生癌肿。显然，细胞的生长与分化受阴阳的调控。细胞既可因阳虚失去分化成熟的能力而导致细胞生长与分化的失衡或解联，造成肿瘤的发生，又可因阳气的来复如温阳散寒药的生用重新获得分化成熟的能力而恢复细胞生长与分化的平衡或偶联，造成肿瘤的逆转与消退。

恶性肿瘤具有日以渐大、流走再生与耗人正气的特点。这主要是因为恶性肿瘤患者寒毒内生所致。毒的发生在很大程度上就是在阳虚寒凝的基础上细胞恶性转化的过程，从而使肿瘤细胞具有自主生长与侵袭转移能力，并夺取机体正常细胞所需的营养物质为自身代谢与分裂增殖所用。可见，阳虚寒凝、邪毒内生与痰癖互结是肿瘤发生的基本病因。阳虚寒凝则寒毒内生，津血为寒邪所阻，不能畅行而结为痰癖。痰癖互结又痹阻阳气，滋生寒毒，阻碍津血运行，形成恶性循环。阳虚寒凝则细胞分化低下而生长旺盛，痰癖互结则内生肿块，毒邪内生则细胞恶性转化而日以渐大、流走再生、耗人正气。可见阳虚寒凝是部分恶性肿瘤发生的最根本原因（图2-1）。

图2-1　阳虚寒凝导致肿瘤发生的机制

（四）温阳散寒法治疗恶性肿瘤的机制

现代医学认为，肿瘤细胞是由机体正常细胞突变而来，其显著的生物学行为改变就在于肿瘤的恶性生长（包括肿瘤细胞的增殖旺盛与凋亡受阻）与分化低下。肿瘤本质上是一种遗传性细胞周期病，即细胞周期驱动机制与监测机制异常导致的细胞周期界面机制异常，如增殖旺盛、分化低下与凋亡受阻，临床表现为肿瘤的去分化与恶性生长。近年来开展了温阳散寒药治疗恶性肿瘤的机制研究，发现许多温阳散寒方药可以不同程度地逆转肿瘤细胞的生物学行为改变：

1. 增殖抑制 一位外国学者从蟾蜍皮中提取一种被称为Bufalin抗癌有效成分，以及乌头注射液、含乌头碱的温阳散寒复方三生针注射液、干姜对肿瘤细胞的增殖具有很强的抑制作用。

2. 诱导凋亡 蟾蜍的有效成分Bufalin、从高良姜中提取的槲皮素、淫羊藿苷可诱导肿瘤细胞凋亡，并下调凋亡相关基因和蛋白表达水平。

3. 诱导分化 蟾蜍的有效成分Bufalin、花椒宁碱可诱导肿瘤细胞向成熟的正常细胞分化。

现有的研究表明：温阳散寒药可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化与凋亡，逆转肿瘤细胞的生物学行为改变。目前有关温阳散寒药治疗恶性肿瘤的研究正处于起步阶段，多数研究还停留在细胞学水平，对其在分子水平与基因水平上逆转肿瘤细胞的生物学行为改变尚缺少深入的研究，值得进一步研究。

（五）附子多糖抗肿瘤机制研究

在《神农本草经》中已认识到：附子有“破鹿坚积聚血癖”的功效。《本草纲目》又谓附子主“反胃噎膈”。纵观历代本草，均认为附子具有很好的温阳散寒作用，如倪朱谟《本草汇言》谓附子“回阳气，散阴寒”，《伤寒撮要》谓附子“有退阴回阳之力，起死回生之功”，黄宫绣的《本草求真》谓附子“凡一切沉寒痛冷之症，用此无不奏效。”加之附子走而不守，故能化痰活血拔毒，诚如《本草求真》所谓“通行十二经，无所不至”，能“逐冷痰”，故张锡纯的《医学衷中参西录》谓附子“凡凝寒痛冷之结于脏腑，著于筋骨，痹于经络血脉者，皆能开之，通之”。因而附子能通过温阳散寒而流通津血，消散痰癖，起到抗肿瘤的作用。此外，一般认为乌头搜风除湿之力强于附子，而附子温阳散寒之功胜于乌头，如《本草求真》谓“附子大壮元阳，虽偏下焦，而周身内外无所不至，”……川乌专搜风湿痛痹，却少温经之力”，加之《神农本草经读》谓附子为回阳救逆第一品药，“阳气不足，寒自内生……必仗此大气大力之品，方可挽回”，因而我们选择了附子作为温阳散寒的代表药进行抗肿瘤研究。

我们从细胞形态、功能与生化特征等方面研究了附子多糖对HL-60细胞的诱导分化作用，发现附子多糖作用后的HL-60细胞分叶核与杆状核细胞及晚幼粒细胞增多，早幼粒细胞减少；四唑氮蓝（NBT）还原能力增强；细胞内髓过氧化物酶（MPO）增加而中性粒细胞激活肽（NAP）无明显变化；细胞膜分化抗原CDIlb上升而CD33下降。提示附子多糖对HL-60细胞有诱导分化作用，且诱导HL-60细胞向粒细胞方向分化。附子多糖诱导HL-60细胞分化的能力低于视黄酸（ATRA），但附子多糖尚能通过其他途径如增强宿主免疫功能、改善机体一般状况等发挥抗肿瘤作用。

（六）温化胶囊治疗恶性肿瘤机制研究

贝母与乌头属中药十八反“半蒌贝蔹及攻乌”范畴。贝母为百合科贝母属Fritllaeeae 多种植物的地下鳞茎。我们以乌头（包括附子）配贝母治疗肿瘤多年，未见明显毒性作用。乌头与贝母分别是温阳散寒与化痰散结的代表药物。乌头（附子）与贝母（浙贝母与土贝母）配伍构成温散寒痰的重要配伍，并利用反药同用增强药性，起到相反相成的作用。在此基础上以附子和土贝母为主要药物研制了温化胶囊。

肿瘤本质上是一种遗传性细胞周期病，即细胞周期驱动机制与监测机制异常导致的细胞周期异常，如增殖旺盛、分化低下与凋亡受阻，临床表现为肿瘤的去分化与恶性生长。细胞的增殖与凋亡是细胞生命活动中相互关联、相互影响的两种基本现象，增殖与凋亡的动态平衡在维持机体组织器官正常的形态与功能中起着重要的作用。细胞的增殖活力通常与细胞的分化程度呈反比，细胞在分化过程中逐步丧失其增殖活性。整体调控是中医学的重要特点。我们观察了温化胶囊对肿瘤增殖、分化、凋亡与细胞周期等细胞生物学行为的调节作用及温化胶囊对肿瘤的细胞毒作用，并探讨了二者之间的相互关系。

温化胶囊对人肝癌细胞BEL-7402，人早幼粒白血病细胞HL-60，人乳腺癌细胞M亚叶酸钙-7和T-47D细胞的增殖具有很强的抑制作用。温化胶囊使BEL-7402的G0期细胞显著减少，S期细胞增加，影响细胞DNA复制而抑制细胞增殖。温化胶囊还可诱导BEL-7402细胞凋亡。温化胶囊作用后的BEL-7402细胞形态明显改变，部分细胞呈纺锤形，电镜下细胞线粒体显著减少，异染色质增加，常染色质减少。细胞核规则，核膜平整，核异型减轻。细胞甲胎蛋白（AFP）分泌下降，清蛋白（ALB）分泌上升，提示温化胶囊可诱导BEL-7402细胞往成熟的肝细胞方向分化。可见WRCP可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化与凋亡，恢复肿瘤细胞的增殖、分化与凋亡之间的平衡，纠正肿瘤细胞周期界面机制异常，逆转肿瘤细胞的生物学行为改变。

大多数肝癌细胞表达有较高的多药耐药基因，致使肝癌细胞对细胞毒药物有很强的耐受性。温化胶囊对人肝癌细胞BEL-7402，人早幼粒白血病细胞HL-60，人乳腺癌细胞M亚叶酸钙-7和T-47D细胞有较强的细胞毒作用。温化胶囊还可以调节肿瘤细胞周期，使G0期细胞显著减少，S期细胞增加，从而增加了肿瘤细胞群体内增殖细胞水平，提高肿瘤组织对细胞毒药物的敏感性。联合作用于S期的细胞周期特异性药物氟尿嘧啶，细胞增殖抑制效果明显优于氟尿嘧啶单药组，显示出中西医结合的优势。温化胶囊可造成肿瘤细胞周期S期阻滞，温化胶囊是一个非常理想的细胞周期同步化药物，又具有细胞毒性作用，因此是一个自身增敏的药物。

可见，温化胶囊对肿瘤细胞生物学行为的调节（如诱导分化与细胞周期调节）增加了肿瘤细胞对其细胞毒作用的敏感性。“调”与“杀”的有机结合充分体现了中医学整体调控的科学抗癌观。