肝的生物转化反应类型及酶系

肝的生物转化可分为两相反应：氧化（oxidation）、还原（reduction）和水解（hydrolysis）反应称为第一相反应；结合反应（conjugation）称为第二相反应。许多物质通过第一相反应，其分子中的某些非极性基团转变为极性基团，水溶性增加，即可大量排出体外。但有些物质经过第一相反应后水溶性和极性改变不明显，还须进一步与葡糖醛酸、硫酸等极性更强的物质相结合，以增加其溶解度才能排出体外，这些结合反应属于第二相反应。实际上，许多物质的生物转化反应非常复杂。一种物质有时需要连续进行几种反应类型才能实现生物转化目的，这反映了生物转化反应的连续性特点。例如乙酰水杨酸常先水解成水杨酸后再经结合反应才能排出体外。同一种或同一类物质可以进行不同类型的生物转化反应，产生不同的产物，则体现了生物转化反应类型的多样性特点。例如乙酰水杨酸水解生成水杨酸，后者既可与甘氨酸反应，又可与葡糖醛酸结合。肝内参与生物转化的酶类列于表15－1。

表15－1 参与肝生物转化作用的酶类、反应底物或辅酶

（一）第一相反应——氧化、还原、水解反应

1．氧化反应 肝细胞微粒体、线粒体和胞液中含有参与生物转化作用的不同氧化酶系，如加单氧酶系、胺氧化酶系和脱氢酶系。

（1）加单氧酶系：加单氧酶系由NADPH、细胞色素P450还原酶及细胞色素P450组成。NADPH－细胞色素P450还原酶以FAD和FMN为辅基，两者比例为1∶1。细胞色素P450是以铁卟啉原IX为辅基的B族细胞色素，含有与氧和作用物结合的部位。

加单氧酶系催化的基本反应如下：

反应中底物氧化生成羟化物。细胞色素P450含单个血红素辅基，只能接受1个电子，而NADPH是2个电子供体，NADPH－P450还原酶则既是2个电子受体又是1个电子的供体。例如苯胺在加单氧酶系催化下生成对氨基苯酚。

加单氧酶系的羟化作用非常广泛，例如维生素D3在肝脏和肾脏经2次羟化后形成活性的1，25－（OH）2－D3，类固醇激素（肾上腺皮质激素、性激素）和胆汁酸的合成都需要羟化过程。应该指出的是，有些致癌活性物质经羟化后失活，但另一些无致癌活性的物质经羟化后会生成有致癌活性的物质。例如黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2，3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。

（2）脱氢酶系：肝细胞胞液存在非常活跃的以NAD＋为辅酶的醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH），可催化醇类氧化成醛，后者再由线粒体或胞液醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）的催化生成相应的酸类。

ALDH是包括乙醇在内的多种醛类物质代谢的关键酶，是乙醇代谢中最重要的关键酶之一。目前已发现19种同工酶。编码ALDH2的基因具有高度的遗传多态性并决定人对乙醇的耐受性。亚洲人群中普遍存在突变型的乙醛脱氢酶（ALDH2＊2）。异常的ALDH2分子结构是其外显子12中有一个G→A的点突变（即由ALDH2＊1突变为ALDH2＊2），突变型ALDH2活性丧失，抑制了乙醇氧化为乙酸的过程，从而导致乙醛在肝脏内大量累积，使突变携带者在喝酒后会有脸红、心动过速、呼吸困难等不适反应，表现为对乙醇的不耐受性。

（3）单胺氧化酶类：胺类物质是由氨基酸脱羧基作用产生的，具有生物活性。例如由谷氨酸脱羧产生的γ－氨基丁酸（GABA）是一种抑制性神经递质；组氨酸脱羧产生的组胺是一种强烈的血管舒张剂；色氨酸脱羧后产生的5－羟色胺是一种抑制性神经递质，并对外周血管有刺激收缩的作用；鸟氨酸等脱羧作用后产生的多胺（精脒、精胺）是调节细胞生长物质，在旺盛分裂的癌细胞中多胺含量较高。单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）系存在于肝细胞线粒体中，可催化活性物质胺类的氧化脱氢，生成相应醛类而失去活性。

2．还原反应 肝微粒体中存在着由NADPH及还原型细胞色素P450供氢的还原酶，主要有硝基还原酶类和偶氮还原酶类，均为黄素蛋白酶类。还原的产物为胺。例如硝基苯在硝基还原酶催化下加氢还原生成苯胺，偶氮苯在偶氮还原酶催化下还原生成苯胺。

20世纪30年代之前，百浪多息只是作为一种红色染料。在人们可能因咽喉感染链球菌而引起死亡的年代，百浪多息能够杀死链球菌的现象是一个惊人的发现。人们首次有了治疗诸如肺炎、产褥热等疾病的药物。研究发现百浪多息在肝脏内能被还原、分解出对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）。磺胺与细菌生长所需要的对氨基苯甲酸在化学结构上十分相似，使细菌的叶酸合成障碍，从而阻断细菌增殖。

3．水解反应 肝细胞中有各种水解酶。主要有酯酶（esterase）、酰胺酶（amidase）和糖苷酶（glucosidase），分别水解各种酯键、酰胺键及糖苷键。普鲁卡因（procaine）是常用的局部麻醉药，发挥作用后普鲁卡因在肝中被酯酶水解，转变为对氨基苯甲酸（PABA）和二乙氨基乙醇。

（二）第二相反应——结合反应

结合反应是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、羧基或氨基等功能基的非营养物质，在肝内与某种极性较强的物质结合，增加水溶性，同时也掩盖了作用物上原有的功能基团，一般具有解毒功能。某些非营养物质可直接进行结合反应，有些则先经氧化、还原、水解反应后再进行结合反应。结合反应可在肝细胞的微粒体、胞液和线粒体内进行。根据参与反应的结合剂不同可分为多种反应类型。

1．葡糖醛酸结合反应 糖醛酸途径中产生的尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）可在肝进一步氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic acid，UDPGA）。

肝细胞微粒体的葡萄糖醛酸基转移酶（UDP glucuronyl transferase，UGT），以UDPGA为葡萄糖醛酸的活性供体，可催化葡萄糖醛酸基转移到醇、酚、胺、羧酸类化合物的羟基、氨基及羧基上，形成相应的β－D葡萄糖醛酸苷，使其极性增加易排出体外。胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。

2．硫酸结合反应 醇、酚或芳香胺类化合物可与活性硫酸——3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸（PAPS）反应，在肝细胞胞液中硫酸基转移酶（sulfotransferase，SULT）催化下，生成相应的硫酸酯，使其水溶性增强，易于排出体外。例如雌酮即由此形成硫酸酯而灭活。

3．乙酰基结合反应 各种芳香胺、胺或氨基酸的氨基在乙酰基转移酶（acetyltransf－erase）的催化下，与乙酰基的直接供体乙酰CoA结合生成乙酰化衍生物。磺胺药主要在肝内代谢，部分与葡萄糖醛酸结合而失效，部分经过乙酰化形成乙酰化磺胺而失效。磺胺乙酰化后，溶解度降低，特别在酸性尿中溶解度更小，易在尿中析出结晶，而损害肾脏。故在服用磺胺类药物时应服用适量的小苏打，以提高其溶解度，利于随尿排出。

4．谷胱甘肽结合反应 谷胱甘肽（GSH）在肝细胞胞液的谷胱甘肽S－转移酶（glutathione S－transferase）的催化下与有毒的环氧化物或卤代化合物结合，生成GSH结合产物。主要参与对致癌物、环境污染物、抗肿瘤药物以及内源性活性物质的生物转化。许多致癌物在生物转化过程中可形成对细胞毒性较强的环氧化物，例如溴苯经环氧化反应生成环氧溴苯，是强肝脏毒物，出现DNA，RNA及蛋白质损伤。可致肝细胞坏死，但与谷胱甘肽结合后被解毒。

5．甲基结合反应 含有羟基、巯基或氨基的化合物都可以进行甲基化反应。在肝细胞各种甲基转移酶的催化下，以S－腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，生成相应的甲基化衍生物。儿茶酚胺、5－羟色胺、组胺等可通过甲基化而失去其生物活性。例如烟草成分去甲基烟碱可转变为烟碱（尼古丁）。

6．甘氨酸结合反应 含羧基的药物、毒物可在肝细胞线粒体基质酰基CoA：氨基酸N－酰基转移酶（acyl－CoA：amino acid N－acyltransferase）的催化下与CoA、ATP生成活泼的酰基CoA，再与甘氨酸结合生成相应的结合产物。例如马尿酸的生成。马尿酸在马及其他草食动物的尿中含量很多。苯甲酸作为食物防腐剂会被人摄入，从食物摄入的苯甲酸输送到肝脏，在ATP、HS CoA的共同作用下与甘氨酸结合生成马尿酸排出体外，所以在人的尿中有时也含有少量马尿酸。

另外，胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛磺酸结合生成甘氨胆酸与牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸与牛磺鹅脱氧胆酸形式的结合胆汁酸。胆红素是血红素的代谢产物，也要经过肝脏生物转化过程排出体外，胆红素生物转化概况见图15－1。

图15－1 胆红素的生物转化概况