高血氨患者应该如何治疗？

第四节　氨的代谢

氨是机体正常代谢的产物，是生物合成某些含氮化合物的氮源，但氨也是一种剧毒物质，能渗透进入细胞膜和血脑屏障，脑组织对氨尤为敏感。正常人血氨浓度极低，不超过0．06mmol/L。正常状态下，机体不会发生氨的聚积而导致氨中毒，是因为体内氨能够通过各种途径进行代谢，使氨的来源和去路处于相对平衡，将血氨浓度保持在正常范围，见图9－6。

图9－6　血氨的来源、去路与转运

一、氨的来源

1．内源性氨

2．外源性氨

外源性氨是指由消化道吸收入体内的氨。这是血氨的主要来源。①蛋白质在肠道细菌作用下进行腐败作用产生氨。肠内腐败作用增强时，氨的产生量增多。②血液中尿素渗透入肠道，经大肠杆菌脲酶水解也产生氨。③服用的胺类药物经胺氧化酶作用产生氨。

肠道产氨量大，每天可产生4g氨，并能被吸收入血，其中3/4在结肠部位被吸收，其余部分在空肠和回肠部位被吸收。氨入血后可经门静脉入肝，重新合成尿素，这个过程称为尿素的肠肝循环。由肠道吸收的氨运输至肝所合成的尿素相当于正常人每天排出尿素总量的1/4。肠道中NH3重吸收入血的程度取决于肠道内的pH值，当肠道内pH值低于6时，肠道内氨偏向于生成，有利于随粪便排出体外；当肠道内pH值较高时，氨的吸收增多。临床护理中给高血氨患者做灌肠治疗时，应禁忌使用碱性溶液（如肥皂水）灌肠，而应采用弱酸性透析液以减少肠道中氨的吸收。因此，对高血氨患者，降低肠道pH值是临床上用来减少外源性氨吸收的重要方法。

二、氨的转运

氨是有毒物质，如何以无毒的形式经血液运输到肝脏或肾脏？现已知，氨在体内主要以丙氨酸－葡萄糖循环和谷氨酰胺两种形式转运。

1．丙氨酸－葡萄糖循环

肌肉组织中的氨基酸经转氨基作用将氨基转给丙酮酸生成丙氨酸。丙氨酸经血液运到肝进行联合脱氨基作用，释放出的氨用于合成尿素；转氨基后生成的丙酮酸经糖异生途径生成葡萄糖。葡萄糖由血液运到肌肉组织，经糖分解途径转变为丙酮酸，可再接受氨基生成丙氨酸。这样丙氨酸和葡萄糖反复地在肌肉组织和肝之间进行氨的转运，故将此途径称为丙氨酸－葡萄糖循环（图9－7）。经此循环，使肌肉组织中的氨以无毒的丙氨酸形式运输到肝，成为肝脏进行糖异生的原料；同时，肝又为肌肉组织提供了生成丙氨酸的葡萄糖，为肌肉活动提供能量。

图9－7　丙氨酸－葡萄糖循环

2．以谷氨酰胺形式转运

谷氨酰胺是从脑、肌肉等组织向肝或肾运送氨的一种形式。在脑、肌肉等组织中，谷氨酰胺合成酶活性较高，可催化氨和谷氨酸合成谷氨酰胺，并消耗ATP。谷氨酰胺由血液运送到肝脏或肾脏，再经肝细胞或肾小管上皮细胞中谷氨酰胺酶催化水解为谷氨酸和氨；氨在肝中合成尿素，在肾小管中弥散入原尿并以铵盐的形式随尿排出；少量的谷氨酰胺可被各组织利用，参与合成嘌呤、嘧啶和非必需氨基酸。谷氨酰胺的合成与分解是属于不同条件下、不同酶催化的不可逆反应。实际上，在脑细胞中氨还可与α－酮戊二酸结合形成谷氨酸，再和谷氨酸结合形成谷氨酰胺，这是脑组织解氨毒的重要方式。临床上对高血氨患者可服用或输入谷氨酸盐使其转变为谷氨酰胺，以降低氨的浓度。

综上所述，可知谷氨酰胺既是氨的储存及运输形式，又是解氨毒的产物，对调节机体的酸碱平衡也有重要作用。反应式如下：

正常体细胞能在天冬酰胺合成酶催化下自身合成天冬酰胺，供蛋白质合成需要。但白血病癌细胞缺乏天冬酰胺合成酶，需依赖外源性的天冬酰胺才能生存。天冬酰胺酶是酰胺键的水解酶，能催化天冬酰胺水解为天冬氨酸和氨，故临床上用天冬酰胺酶能快速消耗血液中的天冬酰胺，从而消耗癌细胞合成蛋白质所需要的底物，使之缺乏或明显减少，抑制了蛋白质合成而发挥抗癌药效，是一种广泛应用于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的酶类药物。反应式如下：

三、氨的去路

氨的去路包括在肝脏中合成尿素、与谷氨酸合成谷氨酰胺、合成非必需氨基酸及含氮物或经肾脏以铵盐形式排出等。成人每日排氮量中的80%～90%是尿素中的氮；动物实验发现，将犬的肝脏切除，则血液及尿液中尿素水平显著下降；肝功能衰竭患者血氨浓度明显升高，血液及尿液中尿素水平明显下降，所以说在肝脏合成尿素是体内氨的最主要去路。尿素是氨代谢的最终产物，也是蛋白质氮的最主要代谢终产物，尿素为中性、无毒、水溶性强的物质，易在血液中安全运输，经肾随尿排出。肾、脑虽能合成尿素，但其量甚微。

（一）合成尿素

1932年，德国学者Hans Krebs和Kurt Henseleit首先提出肝脏合成尿素的途径。该途径首先是鸟氨酸与CO₂和NH₃结合生成瓜氨酸，然后瓜氨酸再与天冬氨酸结合生成精氨酸，最后精氨酸经精氨酸酶催化水解为尿素和鸟氨酸，鸟氨酸再重复上述循环过程，故称为鸟氨酸循环，又称为尿素循环或Krebs－Henseleit循环。NH₃和CO₂是合成尿素的原料。肝脏是合成尿素的器官。参与尿素合成的酶分布在肝细胞的线粒体和细胞质中。

1．尿素合成的主要步骤

（1）氨基甲酰磷酸的合成：在肝细胞线粒体内，NH₃和CO₂由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ（CPS－Ⅰ）催化生成氨基甲酰磷酸。此反应不可逆，需Mg^2＋参与，2分子ATP供能，N－乙酰谷氨酸（AGA）是此酶必需的变构激活剂。反应式如下：

（2）瓜氨酸的合成：氨基甲酰磷酸在肝细胞线粒体内鸟氨酸氨基甲酰转移酶（OCT）催化下，将氨基甲酰基转到鸟氨酸上生成瓜氨酸。反应式如下：

（3）精氨酸代琥珀酸的合成：肝细胞线粒体内合成的瓜氨酸经线粒体膜上的载体转运到细胞质后，在精氨酸代琥珀酸合成酶的催化下，与天冬氨酸缩合生成精氨酸代琥珀酸。天冬氨酸为尿素合成提供第二个氨基。此反应需要ATP和Mg^2＋。

（4）精氨酸的生成：精氨酸代琥珀酸经精氨酸代琥珀酸裂解酶催化裂解为精氨酸和延胡索酸。延胡索酸可经三羧酸循环生成草酰乙酸，后者再经转氨基作用接受多种其他氨基酸的氨基生成天冬氨酸，天冬氨酸作为氨基载体再次参与瓜氨酸的缩合反应生成精氨酸。由此，通过延胡索酸和天冬氨酸，使三羧酸循环与鸟氨酸循环联系起来。反应式如下：

（5）尿素的生成：在细胞质中生成的精氨酸由精氨酸酶催化水解生成尿素和鸟氨酸，后者经膜载体转运到线粒体，再参与鸟氨酸循环。反应式如下：

2．尿素合成的特点

尿素合成的特点如下。①共5步酶促反应，前2步在线粒体中进行，后3步在细胞质中进行；②合成1分子尿素需消耗3分子ATP和4个高能磷酸键；③精氨酸代琥珀酸合成酶是尿素合成的限速酶；④尿素分子中的两个氮原子，一个来源于NH3，一个来源于天冬氨酸。

尿素合成的总反应式为：

尿素合成的不同亚细胞结构及中间步骤总结于图9－8。

（二）参与含氮化合物的合成

氨可为体内嘌呤和嘧啶等含氮化合物的合成提供氮源（参阅第十章）。

四、高血氨症和氨中毒

合成尿素是肝细胞的一种重要生物学功能，是体内氨的主要去路，也是解氨毒的重要途径。正常生理情况下，血氨处于较低水平。各种因素（包括酶的遗传性缺陷等）导致鸟氨酸循环障碍，均可引起血氨浓度升高，甚至肝性脑病。因此，当肝功能严重损伤及尿素合成相关酶的遗传缺陷时，导致尿素合成受阻，使血氨浓度升高，称为高血氨症。常见临床症状包括震颤、意识错乱、睡眠障碍、行为失常等，严重病例时出现昏迷和死亡。高血氨症可导致大脑功能障碍，称为氨中毒或肝性脑病。一般认为，脑组织解氨毒的主要机制是合成谷氨酰胺，当血氨浓度升高时，过量的氨与脑中的α－酮戊二酸结合生成谷氨酸，氨进而与谷氨酸生成谷氨酰胺。由于大量消耗脑中的α－酮戊二酸，导致三羧酸循环减弱，ATP生成减少，合成谷氨酰胺又消耗ATP，因此谷氨酸和谷氨酰胺的大量合成，会严重干扰脑组织的能量代谢，最终导致大脑功能障碍。这就是高血氨症引起肝性脑病的氨中毒学说。肝中尿素合成途径的五个酶中任何一个有遗传性缺陷，也会导致先天性尿素合成障碍及高血氨。

图9－8　尿素合成的不同亚细胞结构及中间步骤

因此，对于血氨水平较高的患者，临床上常根据不同的发病原因采用不同的降氨措施。一方面控制氨的产生，如限制蛋白质进食量、防止消化道出血、清洁净化肠道、口服广谱抗生素抑制肠道细菌及其腐败作用、用酸性盐水灌肠或服用使肠道酸化的药物以减少肠道氨的生成和吸收等。另一方面促进氨的去路，如给予谷氨酸钠以结合氨生成谷氨酰胺、给予精氨酸钠或鸟氨酸钠以促进氨转化为尿素等。

知识链接

肝性脑病

肝性脑病也称肝脑综合征或肝昏迷，是肝癌终末期的常见并发症，与肝功能衰竭密切相关。常见病因包括弥漫型肝癌及巨块型肝癌晚期，癌细胞广泛浸润或合并有肝硬化，肝功能有明显的损伤，或肝动脉结扎、肝动脉栓塞化疗、放射治疗等。其特点是中枢神经系统功能失调和代谢紊乱，主要临床表现为智力减退、意识障碍、神经异常及扑翼样震颤甚至昏迷，其中扑翼样震颤是肝性脑病的特征性表现。80%的肝性脑病患者血氨浓度升高，脑电图有明显异常改变，如节律变慢、出现β波、两侧同时出现对称的高电压慢波等。智力测验包括书写、构词、画图、数字加减、搭积木、用火柴搭五角星等均有助于早期诊断。