巴克的诺奖之路

和阿克塞尔分享诺贝尔奖的巴克是阿克塞尔的博士后，在他的实验室里工作了十年之久，而他们因其获奖的寻找嗅质受体的关键性研究也正是在这一段时间里合作完成的。

巴克有一位在家里的地下室搞创造发明的工程师父亲和一位好解字谜的母亲，也许他们对智力活动的热爱有形无形地在她幼小的心灵里播下了好奇的种子，使巴克长大后决心献身科学。她最初学的是免疫学，她很快就明白为了搞清楚生物系统的分子机制，她必须学习当时新发展起来的分子生物学技术，于是她就到阿克塞尔的实验室里做博士后。当时阿克塞尔正和坎德尔合作研究海兔神经系统的分子机制。她从这些大师那儿获益良多。阿克塞尔对研究人员的宽容和支持，使她有可能去做这样或那样的探索。另外，实验室中浓厚的学术氛围和自由讨论也给了她很大的帮助。

1985年她读到斯奈德（Sol Snyder）等人写的一篇有关气味检测的可能机制的论文，这改变了她的整个人生。动物怎么能辨别超过1万种以上的不同气味？为什么一些化学性质非常类似的物质会产生不同的气味？这些谜题迷住了她。她觉得如果要想解开这些谜题，第一步就是要弄清楚鼻子一开始是如何检测这些气味的。也就是说，要找到嗅质的受体。从1988年开始，她就把她的研究方向转到这个问题上来了。功夫不负有心人，她发现大鼠有100余种不同的嗅质受体，它们彼此有关，但是又都是独一无二的。这种多样性解释了哺乳动物为什么能辨别那么多不同的气味。1991年，她和阿克塞尔把这一结果公布于众。

1991年，巴克来到哈佛医学院任教。她前面的工作已经说明了嗅觉系统是怎样检测气味的，那么接下来要解决的问题是：脑怎样把来自这些受体的信号组织成各种各样气味知觉？为此，她首先要弄清楚的是：嗅质受体（odorant receptors）在鼻子的嗅上皮中是如何组织的？经过研究，巴克发现每种嗅质受体基因都只在大约千分之一的嗅觉神经元中有表达，每个嗅觉神经元可能只表达其中的一种。嗅上皮中有许多空间区域在其中表达一些互不交叠的嗅质受体基因集合，而有同样嗅质受体的神经元则随机地散布在这个区域中。这说明不同的嗅觉神经元传送不同嗅质受体产生的信号到脑，在嗅上皮中检测同样气味的神经元散布各处，而检测不同气味的神经元则杂布各处。

接下来就要问这些信息在嗅球中是如何组织的了。在嗅球中，来自嗅觉神经元的轴突终止在大约2000个被称为小球（glomerulus）的球形结构中。令人称奇的是，到达同一个小球的嗅神经都来自有同样嗅质受体的嗅觉神经元。尽管几千个表达同样嗅质受体的神经元散布在上皮各处，它们的轴突却会聚在几个特异的嗅球小球中。阿克塞尔的实验室差不多在同时也得出了同样的发现。

20世纪90年代末，佐藤（Takaaki Sato）访问了巴克的实验室，与他们分享了自己用钙成像技术研究嗅上皮对嗅质反应的成果。接着巴克实验室便开始研究嗅质受体如何在嗅觉皮层中组织的问题。巴克的一个研究生霍罗威茨（Lisa Horow⁃itz）在嗅球的背侧和腹侧注射不同的示踪剂，结果发现这些区域神经元的轴突都投射到皮层的同一区域。之后的研究表明，在皮层中来自不同嗅质受体的信号形成很复杂的区域，它们有部分交叠，单个皮层神经元可以接收来自不同嗅质受体组合的信号。这表明某种嗅质受体代码的各个成分可以在单个神经元层次上整合起来。

巴克及其同事在小鼠的嗅觉神经元上用荧光染色，如果有嗅质激活某个神经元，那么上面的颜料就会变色。结果发现不同的嗅质会激活不同的受体组合。这样，脑就是根据嗅觉神经元集群的发放模式来分辨气味的。这些模式形状复杂且分布很广，在脑中形成了“气味图”（odormap）。某种气味在嗅皮层上是由散布在不同脑区的神经元群体活动来表征的。不同的气味产生不同的气味图，但是这些气味图可以有交叠之处。如果某种气味的浓度增大，气味图也会扩大而引起新的神经元参加活动。化学性质类似的气味图也类似。不同气味混合在一起时，其气味图和其中的任何一种都不一样。因此脑是按这种气味图的模式来辨别气味的。就像用26个字母可以拼写出上百万个单词，用350个不同受体的不同组合来辨认上万种不同的气味也就不足为奇了。美国科学家弗里德里希（Jane Friedrich）总结说：“我们可以说当你闻纯的茉莉香精时，你是根据一小群嗅觉受体蛋白质的组合来嗅到它的。你的脑辨认的是这些蛋白质所产生的模式。”嗅觉识别是群体编码的一个典型例子。