中国内地首例输入性甲型流感诊治经过及文献复习

中国内地首例输入性甲型H₁N₁流感诊治经过及文献复习

刘亚玲　陈　红　何盛华　曾义岚　温贤敏　吴　俭

（成都市传染病医院，四川，成都，610000）

2009年三四月间始发于墨西哥和美国的新甲型H₁N₁流感，是由新的流感病毒变异株引起的急性呼吸道传染病^[1]。发病快，传播迅猛，人群普遍易感。截至5月26日，在短期内疫情已蔓延到全球46个国家和地区，确诊病例达12 954例，死亡病例92例，病死率为1％^[2]；我国内地已有11例确诊病例，引起了全世界的高度关注，现报道2009年5月11日卫生部确诊的中国内地首例输入性甲型H1N1流感病例诊治经过并作文献复习。

一、临床资料

1．病例资料

患者，男性，30岁。因咽部不适48小时、发热、咳嗽29小时，于2009年5月10日15时30分以甲型H₁N₁流感疑似病例收入成都市传染病医院。患者入院前48小时前自美国经东京转机北京返回成都。发病前4天接触过有“感冒”症状患者（当地医院诊断为普通感冒）。48小时前无明显诱因出现咽部不适，29小时前出现发热，最高体温38.8℃，伴咳嗽，咯少量黄白色粘痰。否认畏寒、寒战及咽痛，否认腹痛、腹泻、恶心呕吐，否认乏力。入院查体：体温38.1℃，呼吸16次/分，心率108次/分，血压132/82mmHg，血氧饱和度98％。神清合作，急性病容，眼结膜无充血，咽部充血，未见脓性分泌物，扁桃体未见肿大，颈软，气管居中，全身浅表淋巴结未扪及，双肺呼吸清晰，未闻及干湿罗音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹软，肝脾肋下未扪及，余查体无异常发现。入院血常规白细胞6.6×10⁹/L，中性86.4％，血小板166×10⁹/L；C反应蛋白39mg/L，肝肾功、心肌酶谱、血糖、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、T淋巴细胞CD⁺、CD⁺计数以及IgG、

₄₈ IgM、IgA等在正常范围内；胸片无异常发现。

2．诊治经过

该患者咽拭子标本经四川省疾病预防控制中心、中国疾病预防控制中心和军事医学科学院检测甲型H₁N₁流感病毒核酸阳性。通过基因序列同源性比较，与甲型H₁N₁流感病毒代表株（A/California/04/2009）同源性为100％，与季节性流感病毒H₁N₁代表株（A/Brisbane/59/2007）的同源性为79.4％。国家CDC在患者上呼吸道分泌物中分离到新甲型HN流感病毒^[3]。符合卫生部甲型HN流感病例的诊断标

1₁₁₁准^[4]。

入院后按甲类传染病护理常规、特级护理、软食、持续心电监护，给与奥司他韦（达菲75mgBid共5天）、银柴冲剂冲服，静脉输入乳酸左氧氟沙星注射液哌拉西林三唑巴坦、痰热清等治疗。患者入院第二日体温降至正常范围内，停止静脉输液，换用莫西沙星继续口服3天后停药，单付中药治疗。查体咽部充血减轻，血常规中性分类、C反应蛋白恢复正常，乳酸脱氢酶（LDH）-过性轻度升高（最高335U/L，正常135～225U/L），肌酸激酶同功酶（CK-MB）、肌钙蛋白-T（cTnT）均正常。患者体温一直在正常范围内，咽部不适，咳嗽、咯痰等症状消失，无并发症，入院第3天起咽拭子查甲型H₁N₁病原学检测持续阴转。符合卫生部甲型H1N1流感病例的出院标准^[5]，住院7天痊愈出院。

二、讨论

本次发生的新甲型H₁N₁流感是由变异后的新型甲型H₁N₁流感病毒所引起的急性呼吸道传染病。^[6]其特点仍待进一步观察总结。

1．病原学和流行病学

新型甲型H₁N₁流感病毒属于正粘病毒科（Orthomy xoviridae），甲型流感病毒属（Influenza virus A）。典型病毒颗粒呈球状，直径为80～120nm，有囊膜。囊膜上的糖蛋白有红细胞血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）和基质蛋白M2。病毒颗粒内为核衣壳，呈螺旋状对称，直径为10nm。为单股负链RNA病毒，基因组约为13.6kb，由大小不等的8个独立片段组成^[7]。新甲型H₁N₁流感病毒于2009年4月首次在人类分离到，是既含有人流感病毒基因片段，也含有猪流感病毒、禽流感病毒基因片段的新型病毒^[8]。至北京时间2009年5月26日上午8时，全球共在46个国家和地区出现确诊病例12 954例，分布在美洲、欧洲、大洋洲和亚洲^[9]，死亡率1％^[10]。甲型H₁N₁流感病人为主要传染源。虽然猪体内已发现该病毒，但目前尚无证据表明动物为传染源。其传播途径主要通过飞沫或气溶胶经呼吸道传播，也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播；接触患者的呼吸道分泌物、体液和被病毒污染的物品亦可能造成传播^[11]。人群普遍易感，患者多数年龄在25～45岁，以青壮年为主，而非老人和儿童^[12]。其流行特点：（1）由新的流感病毒变异株引起，人群普遍易感，已出现跨国、跨洲传播^[13]。预计新型流感将继续迅速扩散^[14]。（2）已经出现了人传人病例^[15]。（3）墨西哥出现了较多的重症和死亡病例，墨西哥与其他各国在发病年龄及病死率上存在很大的差别。美国的流行病学调查资料发现患者中位年龄为16岁（3～81岁），超过80％在18岁以下，男女比例为2∶3。而在墨西哥，患者主要是20～50岁的青壮年。^[16]（4）流感患者在发病前1天已排毒，隐性感染者仍然具有传染性，隐性传染比例相当高。（5）防控措施是否到位是院内感染控制的关键。本例为中国内地首例输入性病例，在整个诊治过程中，按卫生部相关指南，采用甲型传染病的预防、控制措施，病区严格分区，医护人员采用二级防护，采取严格的消毒隔离措施，无一例院内感染，为今后类似疾病的处置积累了经验。截至北京时间2009年5月26日上午8时，中国内地的11例确诊病例均为输入性病例，无第二代病例。说明防控措施到位，有效地阻止了传染源的传播。

2．临床表现

（1）潜伏期：一般为1～7天，多为1～4天，较流感、禽流感潜伏期长。（2）症状：新型甲型H₁N₁流感的临床早期症状与感冒类似，有发烧、咳嗽、疲劳、食欲不振等，还可以出现腹泻和呕吐等症状。病情可迅速展开，出现高热、肺炎，重者可以出现呼吸衰竭、多器官损伤，导致死亡。（3）体征：肺部体征常不明显，部分患者可闻及湿啰音或有肺部实变体征等。该例患者有发烧、咳嗽、咽部不适，与国外文献报道相符合。

3．实验室检查

（1）外周血象：白细胞总数一般不高或降低。该例患者外周血象不高，中性粒细胞增高，考虑合并细菌感染，应用抗生素治疗后复查正常。（2）病原学检查①病毒核酸检测：以RT-PCR（real-time PCR）检测呼吸道标本（咽拭子、口腔含漱液、鼻咽或气管抽取物、痰）中的甲型H₁N₁流感病毒核酸阳性。②病毒分离：从患者呼吸道标本中（咽拭子、口腔含漱液、鼻咽或气管吸出物，痰或肺组织）分离禽流感病毒。常用的方法有鸡胚接种法和细胞培养法。现有的诊断方法中，病毒分离法是最敏感的，但也是最慢的，需要2～3周进行分离鉴定。③血清学检查：动态检测血清甲型H₁N₁流感病毒特异性中和抗体水平呈4倍或4倍以上升高。该患者咽拭子标本甲型H₁N₁流感病毒核酸检测阳性，在患者上呼吸道分泌物中分离到新甲型H₁N₁流感病毒，与诊断标准相符合。

4．其他辅助检查

可根据病情行胸部影像学等检查。合并肺炎时肺内可见斑片状炎性浸润影，该例患者胸片无异常发现，无合并症。

5．诊断

本病的诊断主要结合流行病学史、临床表现和病原学检查；早发现、早诊断是防控与治疗的关键。出现流感样临床表现，同时有以下一种或几种实验室检测结果：（1）甲型H₁N₁流感病毒核酸检测阳性（可采用real-time RT-PCR）。（2）分离到甲型H₁N₁流感病毒。（3）血清甲型H₁N₁流感病毒的特异性中和抗体水平呈4倍或4倍以上升高。可确诊为甲型H₁N₁流感。诊断的关键是流行病学史和病原学检查。该例患者就是医务人员高度重视流行病学史，才得以确诊。甲型H₁N₁流感应注意与流感、禽流感、上感、肺炎、SARS、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、军团菌肺炎、衣原体、支原体肺炎等鉴别。

6．治疗

（1）一般治疗：休息，多饮水，密切观察病情变化；对高热病例可给予退热治疗。（2）抗病毒治疗：应及早应用抗病毒药物。初步药敏试验提示，此甲型H₁N₁流感病毒对奥司他韦（oseltamivir）和扎那米韦（zanamivir）敏感，对金刚烷胺和金刚乙胺耐药。该例患者经奥司他韦（达菲75mgBid共5天）治疗，患者病程第三日咽拭子标本病原检测（RT-PCR）持续阴转，提示该毒株对奥司他韦敏感。但是目前已有文献报道欧洲发现季节性普通甲型H₁N₁流感病毒对达菲产生耐药性，如果因流感大流行就非理性地大规模使用达菲，很可能导致新型甲型H₁N₁流感病毒对达菲产生耐药性，后果不堪设想。（3）其他治疗：对症治疗（4）中医辨证治疗。本例患者入院后一直服用中药治疗，缓解症状明显，缩短了病程。

7．预后

大多预后良好；该例患者临床表现较轻，病程短，无并发症；推测此次致病的甲型H₁N₁流感毒力小，病毒清除迅速，预后良好。但由于这种甲型H₁N₁流感是一种新发疾病，仍待进一步观察总结。要有效地防控甲型H₁N₁流感，在没有有效、安全的疫苗和有效的全民接种保护机制之前，健康教育和健康管理仍然是最好的疫苗。要让公众了解甲型H₁N₁流感疫情和防护知识，帮助公众从传染源、传播途径和易感人群三个环节充分认识到造成甲型H₁N₁流感流行的各种危险因素，改变不健康的生活方式和习惯，养成勤洗手、不扎堆、咳嗽和打喷嚏用纸巾捂住等预防呼吸道传染病的健康习惯，自我管理好健康，仍然是群体防御流感全球大流行的最重要的武器之一。

【注释】

[1] Fatimah S, Dawood M.D., Seema Jain M.D. et al　 Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A（H₁N₁）Virus in Humans[J]. N Engl J Med 2009.

[2] Influenza A（H₁N₁）-update 20[EB/OL].（2009-05-07）.

[3] 内地首例甲型H₁N₁病毒分离成功[EB/OL].

[4] 中华人民共和国卫生部.甲型H₁N₁流感诊疗方案（2009年试行版第一版）.

[5] 中华人民共和国卫生部. 甲型H₁N₁流感确诊病例出院标准（试行）.

[6] 中华人民共和国卫生部. 人感染猪流感诊疗方案（2009版）.2009.4.29. [7]Influenza A（H₁N₁）-update 39[EB/OL].（2009-05-25）.

[7] 中华人民共和国卫生部. 人感染猪流感诊疗方案（2009版）. 2009. 4. 29.

[8] H₁N₁ Flu（Swine Flu）and You[EB/OL]. 2009. 5. 5. http://www.cdc.gov/h1n1flu/qa.htm.

[9]新型流感将继续迅速扩散-陈冯富珍[EB/OL]. 2009. 5. 19.

[10]中华人民共和国卫生部.甲型H1N1流感医院感染控制技术指南（试行）.2009. 5. 13.

[11].徐小元，郑颖颖 .人感染猪流感——种新发传染病[EB/OL].

[12]Lackenby A, Hungnes O, Dudman SG, et al. Emergence of resistance to oseltamivir among influenza A（H1N1）viruses in Europe[J/OL]. Eurosurveillance, 2008, 13（5）.

[13] Nicoll A, Ciancio B, Kramarz P. Observed oseltamivir resistance in seasonal influenza viruses in Europe interpretation and potential implications[J/OL]. Eurosurveillance, 2008, 13（5）.

[14] Influenza Project Team. Oseltamivir resistance in human seasonal influenza viruses（A/H1N1）in EU and EFTA countries: an update[J/OL]. Eurosurveillance, 2008, 13（6）.

[15] Nila J. Dharan, MD; Larisa V. Gubareva, PhD; John J. Meyer, MPH; et al Infections With Oseltamivir-Resistant Influenza A（H1N1）Virus in the United States [J/OL].JAMA. 2009，301（10）.

[16]黄建始. 健康管理不能没有健康科普. 中华健康管理学杂志，2009，2.