非家族性的结肠癌

非家族性的结肠癌

90%以上的结肠癌是非家族性的，医学上称为散发性结肠癌。阿基诺夫人、因主演电影《罗马假日》（Roman Holiday）而深受观众喜爱的奥黛丽·赫本（Audrey Hepburn，1929—1993）等，都因罹患这种类型的结肠癌而去世。

散发性结肠癌涉及的基因很多，从功能上可分为以下几类。

1．原癌基因。原癌基因是一组在控制细胞生长和分化中起重要作用的基因。原癌基因突变激活后能使细胞发生癌变，这时称为癌基因。

在散发性结肠癌中最常见的原癌基因突变激活，是位于第12号染色体短臂1区2带（12p12）的KRAS基因和位于第8号染色体长臂2区4带（8q24）的MYC基因。

KRAS基因全长52 675个核苷酸，其突变的主要方式是单个核苷酸的置换，突变主要发生在1厘米以上的散发性结肠癌。

MYC基因全长12 359个核苷酸。60%—80%的散发性结肠癌中，有因MYC基因调节控制机制发生差错而合成的过量MYC蛋白。

奥黛丽·赫本

2．肿瘤抑制基因。上面提到的APC基因，其突变失活在散发性结肠癌的起始阶段发挥重要作用。

在散发性结肠癌中，更受人注意的是位于第17号染色体短臂3区1带（17p31）的TP53基因和位于第18号染色体长臂2区1带（18q21）的DCC基因。

TP53基因全长26 144个核苷酸。75%以上的散发性结肠癌患者有TP53基因的突变失活，80%以上的突变方式是单个核苷酸的置换。但在腺癌早期，TP53基因的突变失活比较少见，提示TP53基因的突变失活通常影响散发性结肠癌的晚期阶段。

DCC基因相当大，全长1 202 732个核苷酸。70%以上的散发性结肠癌患者有DCC基因的缺失，整个DCC基因的缺失是DCC基因突变失活的主要方式。

3．错配修复基因。上一节提到，在遗传性无息肉结肠直肠癌中，60%以上是由于MSH2基因的突变失活，而30%以上则由于MLH1基因的突变失活。在散发性结肠癌中情况有所不同，MLH1基因的突变率高于MSH2基因的突变率，提示MLH1基因的突变失活在散发性结肠癌发生过程中扮演重要角色。

4．肿瘤转移抑制基因。在散发性结肠癌中还检测到位于第17号染色体长臂2区1带（17q21）处有NME1基因的缺失突变与肿瘤转移相关，证明正常的NME1基因对肿瘤细胞的转移有抑制作用。NME1基因全长15 531个核苷酸，被称为肿瘤转移抑制基因。

以上是最简略的介绍，散发性结肠癌涉及的基因其实还有很多。

近20多年来，人们逐渐取得共识：散发性结肠癌的发生是一个涉及多个基因的多阶段过程。有人甚至勾画出一个轮廓：①正常肠上皮细胞因肿瘤抑制基因APC的突变失活，使上皮增生而发展为腺瘤Ⅰ期；②腺瘤Ⅰ期的细胞因原癌基因KRAS的突变激活，使细胞加速增殖而发展为腺瘤Ⅱ期；③腺瘤Ⅱ期的细胞因肿瘤抑制基因DCC的突变失活而发展为腺瘤Ⅲ期；④腺瘤Ⅲ期的细胞因肿瘤抑制基因TP53的突变失活而发展为恶性的结肠癌；⑤结肠癌细胞因肿瘤转移抑制基因NME1基因的突变失活完成癌的转移。

可以看出，这是一个非常粗放的轮廓，实际情况必定复杂得多。