1．明军入滇
1368年正月，朱元璋称帝建立明朝，都城南京。明朝建立时的云南，梁王仍控制滇东，臣服北元。大理总管段宝虽遣使奉表臣明，但实际上仍割据滇西。明朝由于初建，朱元璋想兵不血刃，和平统一云南，先后遣王、吴云使滇，招降梁王和段氏，均遭拒绝，王、吴亦被梁王杀害。
十几年后，明朝统治巩固。洪武十四年（1381年）九月，朱元璋发兵30万，以傅友德为征南将军，蓝玉、沐英为副将军，进伐云南。十二月，明军大败元兵10万于白石城（今曲靖），梁王精锐尽丧。尔后，明军平定滇东北，进军昆明，梁王逃至晋宁自缢身亡。接着，明军又分克滇南、滇中各地。
1382年3月，明朝在云南设立承宣布政使司、都指挥使司和提刑按察使司，告示安民，恢复占领地区的秩序。与此同时，兵发滇西，生擒段明（段宝之子）。至此，袭大理总管九世踞滇西一百二十余年的段氏彻底垮台。此后，明军又兵分各地，云南省平定。
2．沐氏镇滇
1383年，傅友德、蓝玉班师回朝，沐英奉命镇守云南。沐英镇滇10年。其间，他大兴屯田，劝课农桑，礼贤兴学，传播中原文化，安定边疆。其后，沐氏世代镇滇，其子沐晟还被封为黔国公，直至明朝在云南的统治结束。沐氏世袭镇滇计12世16王（公），共264年。
3．大规模移民屯垦
明朝统一云南后，实行移民屯垦。屯垦分为军、民、商三种，以军屯人数最多。军屯设卫所管理，担负保卫边疆、镇守地方和屯田垦殖两方面的任务。戍军来自川、苏、湘、陕等省。民屯一是将江南豪强大姓迁徙来，二是将犯罪者发配来。仅南京先后入滇屯田的就约30万人。从此，云南人口大增，汉族开始成为云南的主体民族。
4．“改土设流”
明初在云南仍实行土官制度，具体方针是“三江之外宜土不宜流，三江之内宜流不宜土”。这里的三江指怒江、澜沧江和元江。边远地区还设宣慰使司和宣抚使司。有明一代，云南共设置土司（官）332家。
随着明朝对云南统治不断加强，土司所代表的旧的生产关系对明朝统治的不良影响逐渐显现。于是，明中期朝廷开始对云南采取了“改土设流”的措施。
明英宗正统初年（1436年），鹤庆白族高氏土知府敛财杀伐过激，家族内部纷争不断。正统八年（1443年），朝廷宣布其领地内由流官管事。此后，靠内地的寻甸、广西、武定、顺宁等土府也先后改设流官。
5．靖难之役与建文帝来滇
洪武三十一年（1398年），朱元璋去世，皇太孙朱允
继位，改元建文，史称建文帝。
朱元璋在世时，曾封子孙为王，其中戍边诸王，尤其是燕王朱棣，兵多将广。朱元璋还给了诸王一个权力，即朝廷有难可以出兵“靖难”。
建文帝继位后，诸王势成割据，臣下建议进行削藩，将及燕王。建文元年（1399年），朱棣以“靖难”、“清君侧”为旗号，起兵南下。建文帝派大将军李景隆率军抵御，但又下令不得伤其叔父（朱棣），朱棣得以横冲直撞。这样，朝廷军不敌燕王军。靖难之役进行了4年，最后朱棣攻陷南京，夺取皇位，是为明成祖，改元永乐，迁都北京。
《明史·恭闵帝纪》载，南京城破时，“都城陷，宫中起火，帝不知所终”。又曰：“自后，滇黔巴蜀间，相传有帝为僧时来往迹。”在众多的传说中，有建文帝到云南武定狮山为僧的故事。至今，狮山正续寺内还有一副对联：“僧为帝，帝亦为僧，数十载衣钵相传，正觉依然皇觉旧；叔负侄，侄不负叔，八千里芒鞋徒步，狮山更比燕山高。”
6．郑和入宫及七下西洋
明成祖朱棣在位期间，重用郑和，并派郑和率庞大船队扬威海外。
郑和，原名马三保，1371年出生于云南昆阳州（今晋宁）一贫苦回民家庭。祖父、父亲均到过天方（麦加）朝圣，被称为“哈只”。洪武十四年（1381年），明军入滇。不久，12岁的郑和被明军掳入宫中，阉后做小太监，分到燕王藩邸当侍童。靖难之役时，27岁的郑和随燕王出入战阵，多建奇功，很得赏识。后来朱棣赐姓名郑和，并提拔为内宫监太监。不久，永乐皇帝挑选他为远航船队的统帅。
永乐三年（1405年）至宣德八年（1433年）的28年间，郑和组织规模宏大的船队七下西洋，到过亚非30多个国家和地区，促进了明朝与亚非国家的交往。郑和七下西洋远航，比欧洲著名航海家达·伽马绕好望角到达印度和哥伦布航行美洲等远航早半个多世纪，在世界航海史上写下了光辉的一页。
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