婴幼儿脑肿瘤

第五节　婴幼儿脑肿瘤

一、概述

＜2岁的脑肿瘤患儿占儿童中枢神经系统肿瘤的10%～15%。该年龄组的脑肿瘤的症状表现为头围增大、嗜睡和呕吐。肿瘤常好发于幕上，与年长儿相比，它的组织学行为以恶性多见，而且容易发生神经纵轴内转移。最常见的肿瘤类型有胚胎性肿瘤［髓母细胞瘤、幕上胚胎性脑肿瘤——原始神经外胚层肿瘤（PNET）和松果体母细胞瘤］、星形细胞瘤（特别是视交叉和下丘脑肿瘤）、室管膜瘤和恶性胶质瘤。该年龄组特有肿瘤有非典型的畸胎瘤—横纹肌瘤（AT－RT），易与髓母细胞瘤相混淆。颅内的畸胎瘤和脉络膜丛肿瘤也好发于该年龄组；脉络膜丛肿瘤的中位年龄为18个月。此类肿瘤包括乳头状瘤，肿瘤好发于侧脑室，也可发生在第三和第四脑室。要在组织学上确定它是恶性还是良性，在很大程度上取决于它对脑实质的浸润程度。

婴幼儿结缔组织性神经上皮瘤（婴儿期结缔组织性神经节神经胶质瘤和星形细胞瘤）也好发于该年龄组。这些肿瘤病灶常常非常大，而且好发于周围区域，在首次组织学检查时可表现为进展性，但通常为典型低恶性脑肿瘤，手术后复发的可能性较小。

大多数文献均指出＜4岁的儿童脑肿瘤的生存率比较低。婴幼儿脑肿瘤的手术并发症和死亡率也比年长儿高，主要是因为婴幼儿的髓鞘形成不全和大脑可塑性小。手术后的死亡率在10%左右。在放疗后，婴幼儿的认知功能降低、身体的发育受影响、内分泌的功能不足以及神经毒性均比年长儿明显。婴幼儿脑肿瘤进行常规手术和术后放疗可有50%左右的5年生存率。年幼儿髓母细胞瘤的疗效可能更差，通常2岁以内患儿的5年生存率为22%～48%，而2岁以上的可高达50%～80%。同样的情况在室管膜瘤患儿身上也会出现，婴幼儿的5年生存率为22%～30%，＞2岁的则高达80%。而在恶性胶质瘤则没有如此明显的差别。总之，恶性脑肿瘤在婴幼儿的5年生存率为25%～30%，而低度恶性或良性的脑肿瘤则可高达85%左右。

二、治疗的选择

低度恶性的脑肿瘤，对2岁以内的与＞2岁的患儿处理原则是相同的，但是婴幼儿脑肿瘤的首次治疗更倾向于手术或化疗，而放疗最好能推迟进行。在决定婴幼儿脑肿瘤治疗方案的时候，放疗科医师必须参加讨论。虽然化疗可以使得这些患儿获得良好的首次治疗效果，但是在临床上也发现如果过分延迟放疗的参与，也会对患儿造成不良后果。

北美和欧洲合作研究组在1985～2000年间对儿童恶性脑肿瘤，行手术后化疗，并对放疗采取延迟、减量或不放疗的研究，对恶性中枢神经系统肿瘤进行大范围的应用长期或高剂量的多药化疗观察它的疗效，具体见表13－3。

几组大样本研究证明化疗有明显疗效，但不加放疗能持续缓解控制疾病的却仅是少数诊断时为局部可手术切除的病例。疾病控制的失败率与年长儿相同，3～5年内控制率为50%左右。另有一些资料指出婴幼儿恶性脑肿瘤3～5年控制的有效率为20%～40%。因此，促使临床进一步研究更精确的放疗、鞘内化疗和大剂量化疗相结合的方法来改善局控率而同时又能保证脑功能不受影响是一项有意义的工作。

表13-3　婴幼儿恶性ＣＮＳ肿瘤的治疗结果

注：VCR，长春新碱；VP-16，七叶皂苷；DDP，顺铂；ABMR，骨髓移植；CBCDA，卡铂；EFS，无病生存率；OS，总的生存率。

1．手术　当代的神经外科手术开创了低度恶性胶质瘤的切除方法，包括选择性下丘脑、丘脑、基底节病灶切除，以及大脑半球病灶切除。在间脑肿瘤根治切除后的长期随访结果表明，如果以最后的垂体－下丘脑功能和智力发育来评判的话，其结果不佳。就恶性脑肿瘤而言，后颅凹（髓母细胞瘤和室管膜瘤）肉眼可见肿瘤的切除是可能的；对幕上肿瘤（原发性恶性胶质瘤和胚胎性肿瘤）倾向于更广泛的切除，但很难完全切除。如果能完全切除则能获得疾病更好的控制。就婴幼儿髓母细胞瘤而言，争取肉眼全切的结果是完全不同的。POG研究表明髓母细胞瘤总的5年生存率为40%，相对比有1／3患儿经肉眼全切的5年生存率则为69%。同样的差别也发生在室管膜瘤，在全切和不完全切除的则分别为60%和25%。延期手术是一种有效的方法，在初次化疗后肿瘤可能在大小上和血供方面有所缩小，最后达到全切。

2．放疗　是一种对婴幼儿低度恶性脑肿瘤的治疗方法，通常在手术和化疗后进行。掌握好放疗的指征至关重要，当影像学或临床症状反映出肿瘤有进展时，要及时、正确地进行放疗。

患有恶性脑肿瘤的大多数儿童一般开始用化疗再行放疗。目前有人提出，不必把放疗制订在联合方案中，在脑瘤患儿对化疗疗效不理想时，可作为一种补救性措施来进行。来自POG的早期资料指出，婴幼儿脑肿瘤可在化疗后12～24个月进行有计划的放疗。开始应研究应用以化疗为主的方法，而放疗则用于那些在化疗期间或化疗后肿瘤复发、进展或有残留时。来自法国巴黎Kalifa等的资料显示对复发的和进展性M0的婴幼儿髓母细胞瘤进行后颅凹的局部放疗配合大剂量全身化疗是有疗效的。同样，在化疗完成后进行放疗，对室管膜瘤也是有效的。对髓母细胞瘤和室管膜瘤在手术切除和化疗后不加用放疗而能最终控制肿瘤的比率在10%～30%。通常，脑肿瘤的进展发生在手术后的6～12个月内，而此时可能还在化疗期间。因此，在手术后4个月内给予局部放疗是一种明智的选择。

甚至在更有侵袭性的AT－RT疾病时，目前也推荐协同治疗模式。但局部原发病灶区的照射通常在化疗结束后2～3个月进行。根据St．Jude国立儿童医院的资料，补救性的CSI（治疗总剂量是30～36Gy，每次180cGy）能成功地控制＞40%的髓母细胞瘤局部复发的病例。最近发现对该年龄组的全脑照射剂量以＞24Gy为妥。

3．化疗　美国M．D．Anderson肿瘤中心最初的研究报道应用氮芥、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松的方案治疗婴幼儿髓母细胞瘤，他们长期随访了11例，其中有8例长期生存，而8例中有6例没有接受放疗。1993年Duffner等报道POG的第1批术后化疗的结果，他们的化疗方案为：CTX＋VCR、顺铂＋VP－16，对髓母细胞瘤的有效率为48%、室管膜瘤为48%、恶性胶质瘤为60%；他们的5年无病生存率和5年总生存率髓母细胞瘤分别为32%和40%，室管膜瘤分别为38%和45%，恶性胶质瘤分别为43%和50%，松果体瘤分别为0%和0%，儿童幕上原始神经外胚层肿瘤（PNET）总的生存率为27%。与其他婴幼儿脑肿瘤治疗组的报道相似，对年龄＞2岁的恶性病理类型的病例治疗失败的可能很小。不过，值得一提的是室管膜瘤在治疗后5年或＞5年仍有复发的可能。

美国CCG报道髓母细胞瘤和PNET术后单独应用多种化疗药物组合方案的治疗，结果进行观察分析后认为，对该肿瘤局部或神经纵轴的放疗不必强求。Geyer等报道了儿童期髓母细胞和PNET肿瘤术后化疗的3年肿瘤控制率为22%。而同样的化疗方案在恶性胶质瘤则显示对间变型星形细胞瘤的控制率为44%，对胶质母细胞瘤（GBM）则为0%。

由Finlay首创的Headstart方案是先开始进行诱导化疗，接着进行大剂量化疗（白消安、依托泊苷、塞替派）和自体骨髓移植；但经长期随访其长期疾病控制率与Geyer等报道的结果无明显差别。

由Bupuis－Girod等报道的一组小样本髓母细胞瘤病例，在常规化疗方案失败后，显示对大剂量白消安和塞替派有75%的有效率。其中13例仅为局部病灶，因此在化疗后给予后颅凹巩固放疗，这些病例获得了70%的3年缓解期。相反，9例有中枢神经系统纵轴转移的病例即使进行了神经系统照射（CSI）也没有1例能获得3年缓解期。

三、放疗的实施

1．容积和技术　对低度恶性胶质瘤，GTV是以影像学上可见肿瘤区来确定；CTV则以GTV外扩1cm为准；对浸润性低度恶性的胶质瘤，因肿瘤可能沿着白质束扩散，其CTV必须包括所有浸润区。同样对室管膜瘤的GTV也应注意此类情况。对那些边界比较清楚的病灶其CTV可以GTV外扩5mm即可。对那些典型的恶性胶质瘤，其CTV可能要以GTV外扩2～3cm为妥，犹如年长儿一样。

对胚胎性脑肿瘤（髓母细胞瘤和幕上PNET肿瘤、松果体瘤和脉络膜丛癌）而言，常规照射已包括全颅全脊髓照射（craniospinal irradiation，CSI）。在首次术后化疗后，为了加强疗效可给予较低的CSI照射剂量，对局部的、可切除的肿瘤可获得70%的长期生存率。最近更有一些资料强调局部照射的作用，他们认为婴幼儿和年龄＜4岁的儿童期髓母细胞瘤的整个后颅凹应该进行照射。美国COG和PBTC建议以后颅凹作为GTV，向外扩1．5cm为CTV，最后对瘤床区要加量照射。

对这年龄组应用CSI，由于早期的治疗方法和最近重新研究的结果使人们失望，事实是对＜3岁幼儿的神经纵轴进行常规30～36Gy照射，会引起脑功能损伤后遗症。而对于那些早先应用常规化疗已经失败的患儿，再应用大剂量化疗联合中等剂量神经纵轴放疗的仍不能控制病灶。对于该年龄组病例采用首次术后低CSI放疗剂量（18Gy）联合化疗的效果不值一提。

三维适形或调强放疗可在肿瘤区获得较高治疗剂量的同时，使正常组织和邻近重要器官得到很好的保护，特别在幕上肿瘤、后颅凹剂量追加和幕下局限性肿瘤（如背侧外生性脑干胶质瘤、室管膜瘤等）时显得尤为重要。如能对上述区域的脑肿瘤进行影像引导下的治疗计划的制订和治疗被放疗医师推崇，则可使患儿受益。为了能使该年龄组的患儿并发症减少，得到肿瘤局控率又高的理想效果，关键在于靶区的设计。对那些位于脑中央深部的球形脑肿瘤，早期文献报道应用少分次立体定向放射外科或立体定向放疗已显示出良好的疗效。而影像引导技术与三维适形和调强放疗相匹配会进一步提高脑肿瘤的治疗效果。

2．剂量　胚胎性中枢神经系统肿瘤是北美脑肿瘤临床试验较多的病种之一。大多数治疗方案是：开始的PTV（PTV为整个后颅凹或幕上残留肿瘤区或有一明显边界区的肿瘤手术床区）剂量为23．4～24Gy（180cGy或150cGy／d），接着给予缩野的PTV（此时PTV为肿瘤床外扩1．5～2cm，对幕下或幕上肿瘤），对年龄＜2岁的、没有影像学上残留的患儿使用剂量达45Gy，对年龄＜2岁、而影像学上有残留或年龄在2～3岁而影像学上无残留的患儿使用剂量达50．4Gy，对年龄＞2岁而影像学上有残留的患儿使用剂量达54Gy。法国放疗研究系列报道，他们对进展期髓母细胞瘤进行大剂量化疗结合后颅凹局部巩固性放疗的总剂量为36Gy。

对神经纵轴的放疗剂量需要降低的建议已获得较为一致的看法，目前大家比较能接受的是针对局部病灶的患儿剂量不应过高（最初POG的推荐剂量为24Gy，Goldwein等报道他们联合常规术后化疗后推荐的放疗剂量为18Gy则可获得70%的控制率）。

低度恶性胶质瘤的放疗的剂量，＜1岁的为45～50Gy，1～2岁的为50Gy，＞2岁的为50～54Gy；而恶性胶质瘤在该年龄组为50～54Gy。

四、疗效

儿童期恶性脑肿瘤放疗的总的5年生存率为20%～35%。松果体母细胞瘤和AT－RT瘤的疗效差一些，大概很少有患儿能活满1年的。而年幼儿童的低度恶性胶质瘤的预后要比较乐观一些，其手术后加化疗或加放疗或延迟加放疗的疾病控制率可达80%左右。