低度恶性的大脑半球和间脑星形细胞瘤

第二节　低度恶性的大脑半球和间脑星形细胞瘤

一、概述

儿童低度恶性的幕上星形细胞瘤主要出现在间脑的中央区，包括下丘脑—视交叉区和丘脑区。大脑半球星形细胞瘤约占幕上脑瘤的40%，主要发生在颞叶和额叶。

星形细胞瘤的分类是以占优势的细胞作为分类基础的。纤维型星形细胞瘤是由以神经纤维组织为基础的细长细胞组成，这种肿瘤常常局限在间脑，但也可能弥散在大脑半球或边界不清地混杂在大脑半球里。肥胖细胞型星形细胞瘤是星形细胞瘤的一种不常见的变形，它是以良性局限性病灶为基础，却常伴有很高的复发率。此肿瘤常常在初发症状出现后几年内发生恶变。原浆型星形细胞瘤是以具有大而圆的星形细胞为主并含有丰富的胞质而不含有纤维质为特征的细胞组成。有时，可将纤维型、肥胖型和原浆型星形细胞瘤合并成一组，通称为“普通星形细胞瘤”，将它们从常见的少年毛细胞型星形细胞瘤（JPA）中区分出来。

普通星形细胞瘤也有显示其恶性的一面，约有＞40%的复发病例可出现持续增高的基因异常的表现。在成人恶性胶质瘤证明的基因变化是否出现于儿童期患者身上，目前还不能证明。

经典的Kernohan星形细胞瘤分级系统（细胞学星形细胞瘤分级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级）已经在很大范围内由Burger等发展的组织学分级、WHO分级和其他分级方法所代替。WHO分级将JPA定为Ⅰ级，其他分化的星形细胞瘤为Ⅱ级，间变性（恶性）星形细胞瘤为Ⅲ级，多形性胶质母细胞瘤为Ⅳ级。

JPA是低度恶性肿瘤，组织学上肿瘤细胞多为细长的，在细胞两端有毛发样的Rosenthal纤维突起和嗜酸性小体。在大体标本上可见到肿瘤呈灰红色、边界清、无包膜、质地较硬、常伴囊变，有时囊变部分可大大超过瘤体本身，而将瘤体推向一侧形成壁结节。JPA是最常见的间脑肿瘤，约占大脑半球星形细胞瘤的25%。JPA是少见的保持低度恶性特征的肿瘤。典型的JPA是非侵袭性的。低度恶性星形细胞瘤的软脑膜的播散发生率在1%～20%之间。

最近有作者报道500例儿童期和青春期的低度恶性神经上皮细胞瘤的软脑膜的播散发生率为3%，上述所报道的这种典型播散情况常常发生在JPA或Ⅱ级星形细胞瘤的患儿，而且大多发生在间脑。

最近，从毛细胞型星形细胞瘤中又鉴别出一种侵袭性更明显的亚型，它的病灶主要出现在年幼儿（中位年龄为10个月）的下丘脑区，这些患儿表现有更高的早期复发率。

较少见的星形细胞瘤有多形性黄色星形细胞瘤和室管膜下肥大细胞性星形细胞瘤。儿童期多形性黄色星形细胞瘤是一种良性的星形细胞瘤，是位于半球边缘的大的肿瘤，常含有未分化成分，肿瘤细胞有高增殖指数（有或无坏死），显示出更为侵袭性的临床特性，常常侵犯软脑膜。该肿瘤在组织学上表现为侵袭性的，带有细胞多形性和具有较多有丝分裂的特点，但在生物学上表现为良性的，有小部分病灶可有坏死区。通过手术切除常常可以得到长期控制。部分病例后期的复发显示了它的恶性特征。

室管膜下肥大细胞型星形细胞瘤是一种有明显边界的肿瘤，它沿着侧脑室内层生长，此类肿瘤可伴发于结节性硬化患儿。结节性硬化病是一种先天性疾病，常伴有错构瘤和良性脑肿瘤（皮质错构瘤和室管膜下肿瘤）、皮肤血管纤维瘤和肾脏血管肌脂瘤；儿童常可出现发育延迟。结节性硬化病患儿的中枢神经系统表现为具有结节硬化复合基因1（7SCi），被识别为与9q34的突变有关。此类肿瘤是良性的，如果病情进展明显或有症状时，大多数为错构瘤，需要治疗（可以手术单纯切除）。

低度恶性的胶质瘤发生弥散性浸润到2～3个脑叶的情况非常少见。除弥散侵犯外，还有一种脑胶质瘤的亚型则为明显肿块型。这种浸润性肿块显然代表着一种不常见的本质。手术仅用做活检；放疗后2年内绝大部分病例均会复发。侵犯到左右两侧丘脑的低度恶性胶质瘤占儿童期丘脑区星形细胞瘤的25%左右，这些肿瘤看起来有与弥散性胶质瘤相似的进展病程。

二、治疗的选择

1．手术　低度恶性胶质瘤的处理方法通常由肿瘤的发生部位来决定。如果肿瘤发生在大脑半球则常常采用手术切除。国外有神经外科医师报道，大脑半球星形细胞瘤的总切除率在90%左右。在病灶全部切除后，JPA和普通型星形细胞瘤的复发率比较低。他们指出，在首次手术后，低度恶性胶质瘤的5年无病生存率为92%，JPA和神经节胶质瘤为95%～100%，Ⅱ级弥散性星形细胞瘤为80%。当肿瘤明显侵犯到颞叶内侧、运动带区或Broca言语中枢时，手术对神经的损伤是不可避免的，因此通常不采用手术切除。

近年来，对中央丘脑和下丘脑区星形细胞瘤进行手术切除已有一些报道。然而，这一系列报道的病例是有选择性的，其中有1／3为间脑胶质瘤患儿。报道指出，这种选择性手术切除是安全的。它的严重手术并发症发生率在10%以内。通过近期随访大部分手术后患儿效果良好，但远期疗效还有待进一步评价。

美国儿童癌症组和儿童肿瘤学组（CCG和POG）的初步研究指出，间脑肿瘤单纯手术切除后的无病生存率为50%～60%，大脑半球为80%～90%。就大多数间脑肿瘤患儿而言，所谓手术仅仅就是作立体定向活检、囊肿减压和脑室—腹腔分流术等而已。

2．放疗　对低度恶性的胶质瘤是有效的，有相当一部分的患儿可达到在影像学上病灶缩小和持续控制的结果。Pollack等报道大脑半球星形细胞瘤的部分切除后放疗患儿，经10年随访显示有较好的局部控制率：手术加放疗有82%的无病生存率；单纯手术为42%。但这不能得出对低度恶性的星形细胞瘤完全切除后进行放疗有益的结论。来自CCG和POG有关低度恶性脑肿瘤大宗病例报道表明，对未能完全切除的星形细胞瘤的大多数患儿仍能平安地生存3～5年，接近全切或次全切除的5年无病生存率（为53%～60%）。当然，对这些有残留星形细胞瘤患儿需要放疗科和神经外科医生进行长期的共同随访观察。

JPA是好发于儿童期的间脑肿瘤。下丘脑和视交叉部的JPA单纯放疗可获得长期的生存，提示这两种部位的肿瘤存在有一相当长的静止期和对放疗有较好的敏感性的本质。这类脑肿瘤的放疗后10年生存率可达＞70%。在丘脑星形细胞瘤中，毛细胞型较少见，治疗后的10年生存率为33%～60%。对中央型间脑胶质瘤应用精确放疗技术（包括三维适形、调强照射和中子照射以及高度选择性应用单次高剂量的放射外科照射）可能获得比常规放疗更好的效果。

儿童期脑干外的弥散性低度恶性的胶质瘤是不常见的。大脑胶质瘤或双侧丘脑星形细胞瘤可看作是最常见的浸润性脑干星形细胞瘤在幕上部位的复制。此类肿瘤对放疗比较有效，通常在2年内仍可能复发（与此相类似的效果在弥散性脑干胶质瘤患儿也能观察到）。

3．化疗　低度恶性胶质瘤的化疗最先应用于下丘脑和视交叉肿瘤。通过随访发现其他脑部的星形细胞瘤应用卡铂和长春新碱（VCR）方案也能获得同样的效果。最新资料提示，化疗对进展性的低度恶性胶质瘤会有3年左右的稳定缓解期。鉴于有如此长的缓解期，因此对那些年幼儿应推迟进行放疗。卡铂单独应用，或与VCR合用，发生严重后期毒性作用的可能性不大。有作者建议5种药物联合应用（6－硫鸟嘌呤、丙卡巴肼、洛莫司汀、二溴卫矛醇和VCR）也可达到上述方案的疗效。美国COG正在进行卡铂与VCR联合应用于脑肿瘤治疗的随机对照研究。Temozolomide的Ⅱ期临床试验显示在儿童与成人脑肿瘤治疗上均有意义。

三、放疗的实施

1．放疗的容积　低度恶性星形细胞瘤放疗的容积通常是以影像学上的肿瘤灶加上一定的边界构成。JPA脑瘤的边界比较清楚，因此定位比较容易。在精确放疗时，影像学的肿瘤灶通常作为可见肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）；临床靶区（clinical tumor volume，CTV）是由可见肿瘤靶区外扩1cm构成；对JPA患儿通常不再采取缩野技术。如果是浸润性纤维型星形细胞瘤，它的边界外扩更大，因此在剂量达到一定限制时要根据MRI表现的明显肿瘤区缩野。

弥散性低度恶性脑干外的胶质瘤（其中大部分为大脑胶质瘤病或双侧丘脑星形细胞瘤）的照射野可能要比上述更大。对此类患儿要应用MRI作为设野指导，其CTV要在可见肿瘤外扩2～3cm。而对大脑胶质瘤，由于它的病灶往往是两侧性的，因此放疗的容积可能要包括大脑半球的大部、胼胝体，有时还要包括丘脑核，几乎包括了全脑。剂量达45Gy左右，再以影像学上所显示的病灶缩野加量。

具有多个病灶或有蛛网膜下种植的星形细胞瘤需要进行全脑与脊髓照射（CSI）。

2．剂量　目前，在文献上已有一些有关儿童星形细胞瘤的放疗剂量的报道。Shaw等报道，对JPA和其他低度恶性星形细胞瘤照射剂量以＞53Gy为宜。当然，到底应该如何正确确定儿童期脑肿瘤的放射剂量存在不同意见。有趣的是，有人认为成人低度恶性胶质瘤的照射剂量＞45Gy并不一定能提高疗效。例如欧洲癌症研究治疗机构的研究认为45 Gy和59Gy的疗效几乎相同；美国北部癌症治疗中心和西部肿瘤合作组认为50Gy和64．8Gy疗效相同。因此，有学者认为对儿童脑肿瘤的放疗剂量还是以50～54Gy为妥。下面的剂量推荐可作参考：2～5岁的150～180cGy／次，总剂量50～54Gy；＜2岁的，最好暂时不放疗，如果放疗是迫切需要时，小野照射，可考虑给予45～50Gy；＞5岁的，54～55 Gy的总剂量，每次150～180cGy。

3．照射技术　理想的照射技术是要使它的高剂量区与肿瘤的靶区紧密吻合。而三维适形和调强放疗技术就能达到此要求。三维适形技术与调强技术之间在保护邻近重要器官（如视交叉、眼球和垂体—下丘脑等）和病灶内剂量的均质性方面还是有一些差别的。共面和非共面的多野照射技术的应用可得到一个理想的靶区剂量分布。到目前为止，放射野边缘的脑组织所受的低剂量照射的影响问题还没有得到充分的研究。早期的研究结果显示，三维适形技术可以获得比过去常规照射较好的神经功能方面的保护。三维适形放疗或调强放疗的优越性，看来要超过立体定向放疗和分次放射外科技术；至于质子放疗的优越性还正在探索中。

目前已有几组小系列报道有关应用单次大剂量放射外科治疗低度恶性胶质瘤疗效的文献。在有选择的情况下，真正局限的病灶是能应用放射外科治疗的。关键在于正常的神经组织和周围重要器官必须保护好。早期随访资料显示出它的疗效是确切的，能获得一定时间的缓解。

四、疗效

完全切除的大脑半球肿瘤大约有90%的患儿能获得长期无病生存率；以同样的方法处理的丘脑肿瘤则有60%～90%的疾病控制率。单纯不完全切除的患儿5年生存率大约50%，配合放疗，可使大脑半球星形细胞瘤的10年无病生存率达80%；首次治疗即应用放疗的丘脑肿瘤有40%～50%的无病生存率。下丘脑肿瘤在首次放疗也能取得较好的结果，10年无病生存率大约在70%。在治疗JPA时，会发现在放疗后6个月内有些病例在影像学上肿块可能有所增大，在瘤体内可发生坏死区或囊性变；而且这种变化可存在几个月，大约15个月后，肿瘤就可能明显缩小。

对应用卡铂和VCR化疗患儿的长期随访，显示肿瘤的控制率与年龄有关。年龄＜5岁的，3年无病生存率为74%左右；而年龄＞5岁的，则在39%左右。类似的结果在UCSF也有报道。