第一节 MR对比剂及其不良反应
药物毒理学将不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应（adverse reaction）。近年来，随着MRI装备的普及和MR检查例次的增多，MR对比剂的应用呈逐年递增的趋势。文献报道，30%～40%接受MR检查的患者同时需行MRI增强扫描。MR检查中近70%的安全性问题是由注射对比剂引起的。现今已有多种MR对比剂应用于临床，本章主要涉及目前临床上广泛应用的钆螯合物（gadolinium chelate）对比剂。
一、钆螯合物对比剂及其不良反应
钆螯合物于1988年开始作为临床注射用药，是目前临床上应用最广泛的MR对比剂。钆螯合物可依据其分子结构、化学稳定性、黏滞度和渗透压浓度分为多种类型，但其造成组织弛豫增强的机制相同。绝大多数患者对钆螯合物MR对比剂有极好的耐受性。与碘对比剂相比，钆螯合物对比剂引起的不良反应要少得多。
二、钆螯合物对比剂的理化特性
目前允许进入临床使用并商品化的钆螯合物对比剂中，钆喷酸二甲葡胺（英文全称：gadopentetate dimeglumine；商品名：马根维显，magnevist）和钆贝葡胺（英文全称：Gadobenate dimeglumine；商品名：莫迪司，multiHance）为线性分子离子型对比剂，钆特酸葡胺（英文全称：gadoterate meglumine，商品名：多它灵，dotarem）为环状分子离子型对比剂，钆特醇（prohance/gadoteridol）和钆弗塞胺（gadovist/gadobutrol）为环状分子非离子型对比剂，钆双胺（omniscan/gadodiamide）和钆弗塞胺（optimark/gadoversetamide）为线性分子非离子型对比剂。其中，钆特醇和多它灵具有较高的热力学和稳定系数，结合的钆离子不易离解，而钆双胺和钆弗塞胺的稳定系数则相对较低。
有作者进行的临床研究显示，髋关节置换术前3～8d分别接受0.1mmol/kg钆双胺或钆特醇静脉注射的患者中，9例接受钆双胺患者的术后骨髓中钆离子平均沉积量为（1.77±0.704）μg/g，10例接受钆特醇患者的术后骨髓中钆离子平均沉积量为（0.477±0.271）μg/g，前者约为后者的4倍。这表明，稳定系数较低的钆螯合物对比剂易导致钆离子在体内过多沉积。
三、钆螯合物对比剂的药代动力学
钆螯合物对比剂的药代动力学取决于其化合物状态。游离钆离子的生物清除半衰期为数周，主要经由肾和肝脏吸收和分泌。钆离子具有很强的顺磁性，但由于其毒性作用而不能以离子形式注入生物体内，钆离子形成螯合物后可大大减低其毒性。钆螯合物经肾排泄的速度约为钆离子的550倍，生物清除半衰期缩短至约1.5h。钆螯合物对比剂具有非常相似的作用机制、生物分布、药代动力学和半衰期。口服MR对比剂，钆螯合物几乎不被胃肠道吸收。
生物体内的内源性金属元素，如锌或铜等，能置换钆螯合物中的钆离子，且钆螯合物半衰期越长，游离的钆离子就会越多。正常人体内仅含微量的锌、铜，静脉注射钆螯合物对比剂后游离出的钆离子量很低，并很快被清除，故体内存留的钆离子量很少。研究表明，螯合物越稳定，其金属离子的自动置换数量也就越少；大环状分子螯合物较线性分子螯合物更为稳定。
四、钆螯合物对比剂的毒性作用及其机制
钆螯合物的毒性主要是因其与内源性金属发生金属置换反应产生游离钆离子（Gd3＋），同时使内源性金属（尤其是锌）减少。Gd3＋可沉积于肝脏、淋巴结和骨骼等部位，使其生物半衰期延长，从而对机体产生毒性。Gd3＋可阻断肌细胞钙离子通道，阻止钙离子向骨和神经组织细胞的传递，导致神经肌肉传导障碍。
MR对比剂毒理实验显示，啮齿类动物钆螯合物对比剂的半数致死剂量（LD50）相当高。钆双胺、钆特醇和马根维显的LD50值分别为30，12和6～7mmol/kg。可以看出，这3种对比剂的LD50值约分别为其常规诊断用剂量0.1mmol/kg的300，120和60～70倍。这表明，螯合物对比剂的临床推荐剂量是相当安全的。
生殖毒性研究显示，在远高于推荐剂量用药时，马根维显可延迟大鼠胚胎的发育，胚胎植入后流产的概率升高2倍，自然流产的概率也升高。因此，必须在利大于弊且患者或其亲属签署知情同意书后，才能使用钆螯合物对比剂。但常规剂量使用钆螯合物对比剂尚未发现其生殖毒性。
五、钆螯合物对比剂不良反应表现
钆螯合物对比剂不良反应包括：注射部位不适伴热感或冷感或有局部压力感及痛感、呕吐、心血管反应、皮疹、风疹、黏膜反应、喉水肿、血管源性水肿、呼吸困难、肺水肿、过敏性休克、视觉障碍、惊厥、肾损害、用药无关的死亡、药物有关的死亡和原因不明的死亡等。
钆螯合物对比剂按0.1～0.2mmol/kg的剂量注射用药引起不良反应的概率为0.07%～2.4%。绝大多数为轻度不良反应，可表现为恶心、呕吐、头痛、头晕、发痒，以及注射部位冰凉、发热、疼痛或感觉异常等症状。发生过敏样反应的概率非常小，为0.004%～0.7%，以皮疹、荨麻疹和风疹最常见，支气管痉挛罕见。严重的、危及生命的过敏反应非常罕见，发生概率为0.001%～0.01%，一组687 000次剂量内用药中发生严重反应的仅5例，另一组20 000 000次剂量内用药调查中发生过敏性休克55例。Knopp等回顾45 000 000例马根维显剂量内用药，与用药有关的死亡仅17例。其他相关的死亡病例报道中，死因多归因于其他疾病或其他用药。明确地说，钆螯合物对比剂引起的致命不良反应非常罕见。
通常认为，使用推荐剂量的钆螯合物对比剂无肾毒性。对于氮质血症患者，可用透析法清除体内的钆螯合物对比剂。钆螯合物对比剂不透X射线，可以替代碘对比剂用于CT增强和血管造影检查。但钆螯合物对比剂的安全性具有剂量依赖性，大剂量用药会使肾损害发生的概率增高。
高压注射器和大剂量对比剂的使用易引起对比剂外渗，一组28 000例次钆对比剂注射中，发生血管外渗的概率为0.05%。动物实验研究显示，对比剂渗出量相同的情况下，马根维显和钆特醇对皮肤和皮下组织的毒性明显低于碘对比剂，说明MR对比剂外渗引起严重损伤的可能性很小。
钆螯合物对比剂可造成血清钙比色法测定值偏低的假象，尤其是过量使用钆双胺和近期接受钆对比剂的肾功能不全患者，其测定值会假性偏低。研究发现，线性分子结构和热稳定性常数低的钆螯合物对比剂，易引起血清钙测定值偏低。这可能是由于钆螯合物不稳定，钆离子游离后，钙与螯合物配体结合导致血清钙测定值偏低。如果测定的血清钙异常低，可于2d后重复检查或使用原子吸收光谱学方法检查，后者不受钆螯合物的影响。
六、钆螯合物对比剂不良反应的防治
MRI室必须在防范措施和员工培训基础上建立一套安全规范，将对比剂不良反应及其危害降到最低限度。注射对比剂时，必须有专业医护人员负责处理不良反应，MRI室必须配备救护设备及药品，需要救治的患者必须立即带离扫描间，远离磁体，以防救护设备对磁体造成危害。轻度或重度钆对比剂不良反应的治疗可参考碘对比剂不良反应的治疗。
钆对比剂急性反应的处理和治疗列举如下（摘自American College of Radiology，ref.78.）。
（一）风疹
1.大多数病例不需治疗。
2.H1受体阻滞剂：苯海拉明（苯那君）口服/肌内注射/静脉注射50mg，或安泰乐（Hydoxyzine）口服/肌内注射/静脉注射25～50mg。
3.加用H2受体阻滞剂：①西咪替丁（甲氰咪胍）300mg口服或稀释入10ml 5%葡萄糖注射液内缓慢静脉注射；②雷尼替丁（甲硝呋胍）50mg口服或稀释入10ml 5%葡萄糖注射液内缓慢静脉注射。
4.如果风疹严重/广泛，则用：①α－受体激动剂类药物，促使小动脉和静脉收缩；②无心血管禁忌证的情况下用肾上腺素（1∶1 000）0.1～0.3ml皮下注射。
（二）面部/喉部水肿
1.α－受体激动剂类药物，促使小动脉和静脉收缩。
肾上腺素（1∶1 000）0.1～0.3ml皮下注射，或1.0～3.0ml稀释至1∶10 000缓慢静脉注射，必要时重复应用。最大剂量应低于1.0mg。
2.吸氧2～6L/min。
3.如治疗无反应或喉部严重/急性水肿，则：①呼叫麻醉师或急救小组；②考虑气管插管。
（三）支气管痉挛
1.吸氧2～6L/min。
3.肾上腺素（1∶1 000）0.1～0.3ml皮下注射，或1.0～3.0ml稀释至1∶10 000缓慢静脉注射，必要时重复应用。最大剂量应低于1.0mg。
4.β受体阻断剂，促使细支气管扩张。
（四）血压过低伴心动过速
1.下肢抬高或头下脚上位（trendelenberg position），监测ECG、血氧饱和度和血压。
2.吸氧2～6L/min。
3.重复大剂量应用等渗乳酸林格溶液。
4.如对治疗无反应，则用肾上腺素（1∶1 000）0.1～0.3ml皮下注射，或1.0～3.0ml稀释至1∶10 000缓慢静脉注射，必要时重复应用。最大剂量应低于1.0mg。
5.如对治疗仍无反应，则转入特护病房进一步治疗。
（五）血压过低伴迷走神经反应性心动过缓
1.下肢抬高或头下脚上位，气管插管，给氧。
2.阿托品0.6～1.0mg缓慢静脉注射。
3.监测生命体征；重复应用阿托品，总剂量不应超过2.0mg。
4.补液：等渗乳酸林格溶液、生理盐水或5%葡萄糖注射液。
（六）严重高血压
1.监测ECG、氧饱和度和血压。
2.肼苯哒嗪5.0mg静脉注射。
3.输液泵输注硝普钠。
4.对于嗜铬细胞瘤患者，用酚妥拉明5.0mg（儿童剂量为1.0mg）静脉注射。
（七）癫痫发作/抽搐
1.吸氧2～6L/min。
2.可考虑使用镇静安眠药：安定5.0mg或咪哒唑仑2.5 mg静脉注射。
3.可考虑使用长效药物，如苯妥英类药物（癫能停，dilantin）15～18mg/kg，50mg/min。
4.需监测重要生理参数。
（八）急性肺水肿
1.体位 取坐位或半卧位，两腿下垂，以减少静脉回流。
2.吸氧 立即高流量鼻管给氧，6～8L/min，在吸氧的同时使用抗泡沫剂使肺泡内的泡沫消失，增加气体交换面积，常用50%乙醇湿化吸氧。
3.镇静剂 皮下或肌内注射吗啡5～10mg或哌替啶50mg，对于昏迷休克严重肺部疾病患者禁用。
4.利尿剂 静脉注射利尿剂，减少回心血量。呋塞米（速尿）20～40mg静脉注射，于2min内推完，10min内起效，可持续3～4h，4h后可重复1次。除利尿作用外，还有静脉扩张作用，有利于肺水肿缓解。
5.强心剂 缓慢静脉注射西地兰0.2～0.4mg。
6.血管扩张剂 降低前后负荷。以硝酸甘油、硝普钠或重组人脑钠肽（rhBNP）静脉滴注。
7.氨茶碱 常用氨茶碱0.25g或喘定0.25g加入50%葡萄糖溶液20ml静脉注射，15～20min注完。可解除支气管痉挛，减轻呼吸困难。
8.糖皮质激素 地塞米松，减少毛细血管通透性，降低周围血管阻力。
9.四肢轮流三肢扎止血带法 以减少静脉回心血量，在情况紧迫，其他治疗措施尚未奏效时，也能对缓解病情有一定的作用。
对于钆螯合物对比剂不良反应的预防来说，首先应避免超量用药，且既往有对比剂过敏史的患者应谨慎用药。某些情况下，如MRA、心脏成像、2岁以下的患儿以及肾功能衰竭的患者等，影像科医生为了临床需要常超出用药说明使用MR对比剂，即为超量用药。既往对碘过敏的患者，发生钆对比剂不良反应的概率比常人高2.3～3.7倍；而曾对钆对比剂有不良反应的患者，再次使用钆对比剂发生不良反应的概率约为常人的8倍；且第二次不良反应往往较第一次更为严重；哮喘及过敏体质的患者发生不良反应的概率也相当高，文献报道高达3.7%。
因此，对既往有对比剂（尤其是钆对比剂）不良反应史的患者需要使用MR对比剂时，MRI工作人员需要采取必要的防范措施。MRI工作人员首先要确定患者是否必须使用对比剂，是否可以使用其他MR对比剂，以及是否可以在注射MR对比剂前12～24h给予皮质醇或抗组胺类药物，从而有利于预防患者的不良反应。
七、其他种类MR对比剂不良反应
氧化铁（iron oxide）微粒对比剂为特异性的MR对比剂，可被网状内皮系统Kupffer细胞选择性地吸收，主要用于肝脏成像。氧化铁微粒大于50nm时称为超顺磁性氧化铁对比剂（superparamagnetic iron oxide，SPIO），小于50nm时称为超小顺磁性氧化铁对比剂（ultra－small superparamagnetic iron oxides，USPIO）；氧化铁微粒具有明显缩短T2弛豫时间的效应，USPIO及小颗粒的SPIO也具有较明显的T1增强效应。
有关氧化铁微粒对比剂安全性问题的文献报道较少，有文献报道菲力磁（Feridex）引起的不良反应发生率较高，约为9.4%，常见的症状有腰腿痛、头痛、腹痛和其他部位疼痛，也可伴有消化、心血管和呼吸系统症状。新近使用的瑞素维特（Resovist）不良反应发生率较低，且尚未发现有心血管不良反应。
目前进入临床应用的锰MR对比剂（mangafodipir trisodium，Mn－DPDP，Teslascan），为细胞特异性对比剂，注入人体后，二价锰离子从螯合物中离解并与血浆蛋白结合，主要由肝细胞摄取，缩短正常肝细胞的T1弛豫时间，从而使肝内病灶得以显示。锰离子的生物半衰期为（10.1±20.3）h，肝功能损伤时半衰期较长。锰对比剂不良反应机制不明，可能与锰离子在体内离解并迅速被肝细胞摄取有关。不良反应发生率约为76%，表现为注射部位局部不适（约69%）、恶心（7%）、头痛（4%）、呕吐和腹部疼痛（2%）等。泰乃影（teslascan）的不良反应轻微，一般无需治疗。
附录：
郑州大学第一附属医院磁共振科对比剂注射规范
1.对比剂注射前，当班护士须向患者及家属详细解释对比剂可能造成的各种不良反应，并请患者本人亲笔签署《对比剂注射知情同意书》。
2.对比剂注射过程中当班护士应随时观察患者，一旦出现任何反应，应立即停止注射。造影检查结束后，必须保留患者静脉通道并在科室观察20min以上方可离开。
3.治疗室应按医院急救规程要求备齐各种急救药品和物品，当班护士每周一定期检查、核对药品和物品，及时补充更换，确保急救药品安全、有效，随时处于功能备用状态。
4.对有过敏史或可能过敏的患者，对比剂注射后应暂时保留患者用过的药品包装及相应注射器械。
5.磁共振科所有人员均应熟练掌握对比剂过敏反应的救治过程及各种抢救措施，一旦患者发生过敏反应，在通知急诊科的同时，全科当班人员应立即参与抢救。
6.严格执行无菌操作规程，注射对比剂时应戴口罩、帽子，严格执行隔离消毒制度，防止交叉感染。注射室内要定期消毒。
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