淋巴造血系统肿瘤

第十一节　淋巴造血系统肿瘤

一、概述

消化系统作为一个重要的免疫器官，是结外淋巴瘤的最好发部位，约占非霍奇金淋巴瘤的4%～20%。胃肠道淋巴瘤可由结内淋巴瘤继发，也可原发。原发性胃肠道淋巴瘤（primary gastrointestinal lymphoma，PGL）需符合以下标准:①无浅表淋巴结肿大；②外周血象正常；③无纵隔淋巴结累及；④手术过程中除发病部位和其区域淋巴结外未见其他部位的累及；⑤肝脾正常。PGL的常见类型与外周淋巴组织淋巴瘤有所不同，大多数为非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤极其少见。PGL的发病率存在地域差异，在中东地区发病率特别高，约占该地区淋巴瘤的25%，在我国和西方国家约占非霍奇金淋巴瘤的4%～18%。发病部位也有差异，中东地区以小肠淋巴瘤多见，西方则以胃好发。食管、结肠和直肠淋巴瘤均很少见。

胃肠道非霍奇金淋巴瘤的分类见表5－11。胃肠道非霍奇金淋巴瘤以B细胞淋巴瘤为主，其中大部分为黏膜相关淋巴组织（MALT）的结外边缘区B细胞淋巴瘤，其次是弥漫性大B细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤，其他类型B细胞淋巴瘤也可发生，但很少见。原发性胃肠道T细胞淋巴瘤远比B细胞淋巴瘤少见，其中肠病型T细胞淋巴瘤是一个特殊类型。

表5－11　原发性胃肠道非霍奇金淋巴瘤组织学分类

二、B细胞肿瘤

（一）黏膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤

黏膜相关淋巴组织（MALT）是一类保护胃肠道及其他部位黏膜的免疫组织系统。在胃肠道MALT包括肠道结节状淋巴组织（在末端回肠形成Peyer淋巴小结），固有层中的淋巴细胞、浆细胞和上皮内的淋巴细胞。1983年Isaacson和Wright描述了一种胃肠道的低度恶性B细胞非霍奇金淋巴瘤，它重现了小肠Peyer淋巴小结的组织学特征，故被认为起源于MALT。此后发现此类肿瘤可发生于正常情况下存在的MALT的黏膜，还可发生于正常情况下不存在的MALT的黏膜，后者可因自体免疫性疾病和慢性感染等情况而获得MALT，甚至可发生于无黏膜的组织中。

胃是黏膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤（extranodal marginal zone B－cell lymphoma of mucosa－associated lymphoid tissue，MALT－淋巴瘤）的最好发部位。胃本身并无MALT，其发生MALT－淋巴瘤现被认为与幽门螺杆菌（H.pylori，Hp）感染密切相关，依据有:①大部分胃MALT－淋巴瘤患者伴Hp感染；②Hp感染率较高的地区，MALT－淋巴瘤发病率也较高；③相当数量的MALT－淋巴瘤患者经抗Hp感染治疗后被治愈。MALT－淋巴瘤好发于成人，女性稍多。肿瘤最常发生于胃窦，大体多表现为平坦浸润性病变，有时形成一个或多个溃疡，明显的外生性肿块较少见。临床上大多数为Ⅰ或Ⅱ期。肿瘤可长期位于局部，少数间隔相当长时间后播散到其他部位。

肿瘤主要由边缘区B细胞、单核细胞样B细胞、小淋巴细胞和浆细胞组成，此外还有一些转化大细胞（中心母细胞或免疫母细胞）。边缘区B细胞类似中心细胞，核稍不规则，胞质较丰富、淡染，与小肠Peyer’s淋巴小结或脾脏边缘区细胞相似。单核细胞样B细胞中等大小，核圆形或稍凹陷，染色质较粗，可见小核仁，胞质中等量、透明或淡染，细胞边界清楚。瘤细胞常侵入腺体或隐窝上皮，形成“淋巴上皮病变”（lymphoepithelial lesion）。肿瘤内常存在反应性滤泡，瘤细胞位于滤泡的边缘区和（或）滤泡间区，常可侵入滤泡，部分或完全代替滤泡，称为“滤泡殖入”（follicular colonization）。浆细胞常位于上皮下或滤泡间区。

诊断MALT－淋巴瘤的临床标准是:①位于结外（通常在黏膜，但不绝对必需）；②局限性；③惰性；④局部治疗能治愈；⑤有慢性感染（幽门螺杆菌胃炎）或自体免疫性疾病。

病理学标准是:①形态学重演Peyer淋巴小结的特征，即淋巴上皮病变，反应性滤泡，边缘区和（或）单核细胞样B细胞，小淋巴细胞，浆细胞和散在的转化母细胞（中心母细胞、免疫母细胞）；②免疫表型:CD5^－、CD10^－、CD23^－、cyclinD1^－；③遗传学特征:t（11；18）和t（1；14）。

生物学标准:肿瘤性B细胞选择性在黏膜和结外增殖，以及与上皮和反应性生发中心有特殊的相互反应。

MALT－淋巴瘤可向高度恶性淋巴瘤转化，部分区域可呈弥漫性大B细胞淋巴瘤表现。WHO顾问委员会认为MALT－淋巴瘤只应用于主要由小细胞组成的淋巴瘤。发生在MALT部位的大B细胞淋巴瘤，不论是否由MALT－淋巴瘤转化而来，均诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）伴或不伴MALT－淋巴瘤区域，不采用高度恶性MALT－淋巴瘤这一名称。

对于胃的早期低度恶性MALT－淋巴瘤用抗幽门螺杆菌抗生素治疗能完全治愈。抗生素治疗无效者可单独化疗或局部放疗，大多数患者能完全缓解。外科手术切除在过去用得较多，但由于病变常为多灶性，根治术后仍可复发。研究表明各种不同治疗方法，包括单独化疗、单独手术治疗、手术治疗加化疗或放疗、抗幽门螺杆菌抗生素治疗，无瘤存活率无统计学上差别。

一种主要发生于中东地区的免疫增生性小肠病（immunoproliferative small intestinal disease，IPSID）现认为是MALT－淋巴瘤的一个亚型。IPSID偶可发生于中东以外地区，患者多为青年人。临床表现为吸收不良、腹泻和体重减轻，约半数病例血清中只含α重链而无轻链（α重链病）。病变可位于小肠近端或累及整个小肠。临床病程长，可长期局限于腹部。IPSID在形态学上显示MALT－淋巴瘤的所有特征，但瘤细胞有明显的浆细胞分化，小肠黏膜内淋巴浆细胞性弥漫浸润，瘤细胞合成α重链但无轻链。随病情进展，边缘区B细胞较显著，成簇围绕上皮性隐窝，形成淋巴上皮病变，并侵入反应性滤泡。晚期出现大量转化大细胞，常以免疫母细胞为主，有时有畸形大细胞。早期应用广谱抗生素治疗可使淋巴浆细胞消失，晚期用抗生素治疗往往无效，需用化疗。

（二）弥漫性大B细胞淋巴瘤

胃肠道的弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B－cell lymphoma，DLBCL）患者平均年龄大于MALT－淋巴瘤，约为60岁。临床表现和胃癌相似，表现为腹痛、体重下降和消化道出血等。临床常为Ⅰ或Ⅱ期。大体上往往有明显的外生性肿块，一般无远处播散。镜下可见成片弥漫的大细胞伴有或不伴有MALT－淋巴瘤的区域。肿瘤细胞浸润消化道黏膜，侵犯正常腺体。大细胞包括中心母细胞和免疫母细胞。中心母细胞核圆形或卵圆形，染色质较分散，有1～3个小核仁，常贴在核膜附近，胞质少、嗜碱性。免疫母细胞比中心母细胞大些，核圆形或卵圆形，染色质更分散，空淡，有一个明显居中的核仁，胞质丰富，强嗜碱性。有时可见畸形和多叶核细胞，多叶核细胞的核分叶状，通常分3叶或更多，染色质较粗，核仁不明显，胞质少。肿瘤内有时可有显著坏死和间质纤维化。

胃肠道的DLBCL是一个独立的病变，可由MALT－淋巴瘤向高度恶性转化而来，也可原发。胃肠道DLBCL具有与MALT－淋巴瘤不一样的遗传学特征。对抗幽门螺杆菌抗生素治疗一般无效，其预后好于结内的DLBCL。

（三）套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）发生在胃肠道常表现为特殊的病变，即淋巴瘤样息肉病（lymphomatous polyps，LP）。患者多为50岁以上成人，男女发病率无明显差别。临床表现为腹痛，有时伴黑便，钡餐或内镜检查发现多发性的息肉病变。胃肠道的任何部位都可累及，但多数情况下最大的肿瘤往往位于回盲部。与结内的MCL类似，胃肠道MCL在早期便有远处播散，发现时常已是临床Ⅲ或Ⅳ期。临床上具有较强侵袭性，属中高度恶性，预后差，平均生存期仅3年左右。

肿瘤细胞可围绕反应性滤泡生长（套区淋巴瘤）、结节状生长或弥漫性生长，也可浸润、破坏消化道腺体。肿瘤几乎完全由一致的小到中等大的淋巴细胞组成。瘤细胞比正常淋巴细胞稍大，核不规则或稍有裂沟，染色质较分散，核仁不明显，胞质少、淡染。肿瘤内一般不出现胞质嗜碱性的转化大细胞（中心母细胞或免疫母细胞）。

（四）伯基特淋巴瘤

在中东地区，原发性胃肠道伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma，BL）是儿童的一种常见疾病。在阿尔及利亚，伯基特淋巴瘤的发病率约占所有儿童非霍奇金淋巴瘤的46.7%，其中60%原发于肠道。胃肠道伯基特淋巴瘤好发于男性儿童，4～5岁为发病高峰年龄。小肠的任何部位均可发病，以末端回肠、盲肠和肠系膜最为多见。

肿瘤大体上可表现为局限性肿块，也可累及较长的肠管形成巨大肿块。肿瘤常侵犯后腹膜，但较少累及系膜淋巴结。

肿瘤细胞在肠壁中弥漫性浸润性生长。瘤细胞中等大小、单一、核圆、染色质粗网状，核仁多个，中等大小，嗜碱性，胞质嗜碱性，常有脂质小空泡。瘤细胞常互相黏附在一起，有时因固定而使细胞胞质收缩，细胞呈四方形。瘤细胞中核分裂象极多，易发生自发性细胞死亡而呈现“星空”现象，这是由于巨噬细胞吞噬凋亡的碎屑所致。

胃肠道也可发生伯基特淋巴瘤的变型——伯基特样淋巴瘤（Burkitt－like lymphoma）。瘤细胞大小介于伯基特淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤之间，核多形、大小不一，核仁少，1～2个，较明显，胞质嗜碱性，空泡状。核分裂象极多，并有“星空”现象。免疫表型和遗传学特征与伯基特淋巴瘤类似，Ki－67几乎100%阳性，t（8；14）（q24；q32）和c－myc基因重排。与EB病毒的感染关系并不密切。

（五）其他类型B细胞淋巴瘤

结内的其他类型B细胞淋巴瘤均可累及胃肠道，但原发于胃肠道的极其少见。

原发性胃肠道滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）多位于回盲部，表现为糜烂、隆起或息肉样病变。镜下见肿瘤性滤泡浸润消化道黏膜，瘤细胞包括中心细胞和中心母细胞。

慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）也可累及胃肠道，表现为小圆形肿瘤细胞弥漫性浸润，无滤泡形成。

三、T细胞肿瘤

（一）肠病型T细胞淋巴瘤

肠病型T细胞淋巴瘤（enteropathy－type T－cell lymphoma，ETCL）起源于各种转化阶段的肠道上皮内T细胞。本病最初被认为“肠道恶性组织细胞增生症”，现已确定为发生于肠道的一种特殊类型T细胞淋巴瘤。该肿瘤好发于老年人，平均年龄为60岁，男性多见。患者通常有麦胶病（谷蛋白过敏性肠病）史。临床表现为吸收不良、腹痛，常伴有肠梗阻或穿孔。ETCL是一种侵袭性较强的淋巴瘤，死亡率高。患者常死于复发或难治性恶性溃疡引起的多发性肠穿孔。

大体上表现为空肠线性溃疡，常为多发性，可伴有穿孔，肠壁溃疡处常稍增厚，肿块可有可无，病变很少累及胃和结肠。镜下，早期病变显示黏膜溃疡，无明显瘤块形成，肠壁仅有少量非典型细胞浸润伴大量反应性组织细胞。邻近黏膜可见绒毛萎缩、隐窝增生，常见上皮内T细胞数目增多。随病情进展，病变内出现大小不一、核畸形、胞质较丰富的多形性瘤细胞，核分裂象易见，瘤细胞常广泛侵犯黏膜上皮，增生的组织细胞内可见到噬血细胞现象。

瘤细胞免疫表型:CD3^＋、CD7^＋、CD8^＋/－、CD4^－、CD103^＋、HML－1（一种黏膜淋巴细胞抗原的标记物）。瘤细胞表达细胞毒性相关抗原，TIA－1阳性，颗粒酶（granzyme）B阳性，穿孔素（perforin）阳性。

遗传学特征:tcr基因重排，有些病例可检出克隆性整合的EBV。

（二）其他类型T细胞肿瘤

除ETCL外，胃肠道也可原发其他类型T细胞淋巴瘤，但均少见。

结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（extranodal NK/T cell lymphoma，nasal type，NK/TCL）可原发于胃肠道。临床表现为溃疡性、破坏性病变，大多为Ⅲ或Ⅳ期，有较强侵袭性。NK/TCL以血管侵犯和血管破坏性浸润为其特征，肿瘤由数量不等的非典型小、中等和大淋巴细胞组成，混合一些浆细胞、免疫母细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞。瘤细胞的核不规则，有皱褶，染色质细致或稍粗，胞质少或稍多，在Giemsa染色切片上可见到胞质内嗜天青颗粒。非典型淋巴细胞常侵犯血管壁，引起管壁纤维素样坏死，管腔内血栓形成和阻塞，引起缺血性坏死，坏死组织中见许多固缩的核碎片。有些病例中无明显的血管侵犯和破坏。大多数病例瘤细胞CD2^＋、CD56^＋、CD45RO^＋、CD43^＋、CD5^－/＋、CD7^＋/－、TCRαβ^－、TCRγδ^－。石蜡切片上胞质CD3^＋，但表面CD3^－。瘤细胞可CD4^＋或CD8^＋，而NK细胞相关抗原CD16^－，CD57^－。绝大多数病例EBV潜伏蛋白（LMP－1）阳性。遗传学上TCR和Ig基因均无重排。瘤细胞可检出克隆性EBV基因组，原位杂交可证实EBER阳性。

其他如周围T细胞淋巴瘤，非特殊性（peripheral T－cell lymphoma，unspecified）和间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）等T细胞肿瘤均可原发于胃肠道，但少见。

胃肠道也可原发组织细胞肉瘤和粒细胞肉瘤，在某些情况下需与淋巴瘤加以鉴别。