第一节 急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合征
一、概述
急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）是指由心源性以外的各种肺内外致病因素所导致的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭。尽管近年来对其定义、发病机制和诊治的研究取得了很大的进展，但ALI/ ARDS的死亡率仍然很高，是导致ICU患者死亡的主要原因之一，2003年上海ARDS协作网调查研究显示，我国ARDS的病死率高达68. 5%。1967年美国科罗拉多大学Ashbaugh研究小组首次在Lancet上描述并报道了该综合征，Ashbaugh概括的介绍了该类综合征患者的特点：急性呼吸困难、顽固性低氧血症、双肺弥漫性浸润性阴影、肺和胸膜的顺应性降低。1971年Petty等对ARDS的临床特征、预后因素和治疗原则作了详细的阐述，当时在ARDS的相关报道中，A指的是成人（Adult），因为在当时ARDS患者中年龄最小的仅为11岁，但是从目前来看这是错误的。1992年欧美危重病以及呼吸病专家在美国召开了ARDS联席会议认为ARDS并非仅发生于成人，也可发生于儿童，因此，ARDS中的“A”由成人（adult）改为急性（acute），同时明确全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是导致急性肺损伤等其他器官功能障碍的根本原因。
二、病因
多种危险因素可诱发ALI/ARDS，1994年欧美联席会议（AECC）将ARDS的病因归结为直接肺损伤和间接肺损伤两大类。
1.直接肺损伤因素：严重肺部感染、胃内容物吸入、肺或者胸部挫伤、吸入有毒气体、淹溺、氧中毒和肺栓塞等。
2.间接肺损伤因素：严重脓毒症、感染性休克、严重的非胸部创伤、重症急性胰腺炎、大量输血（液）、体外循环、弥漫性血管内凝血（D IC）和药物过量等。
有流行病学研究发现，上述高危因素引起的ARDS按发病率由高到低的顺序为：严重脓毒症（包括肺部感染）＞胃内容物吸入＞药物过量＞反复输血＞严重创伤＞骨折。
三、病理生理和发病机制
尽管对ARDS的实验研究和临床研究不断深入，但ARDS的发病机制至今尚未完全阐明。研究发现ALI/ARDS基本病理生理改变是肺泡上皮和肺毛细血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿。由于肺泡水肿、肺泡塌陷导致严重通气/血流比例失调，特别是肺内分流明显增加，从而产生严重的低氧血症。肺血管痉挛和肺微小血栓形成引发肺动脉高压。
ARDS早期的特征性表现为肺毛细血管内皮细胞与肺泡上皮细胞屏障的通透性增高，肺泡与肺间质内积聚大量的水肿液，其中富含蛋白及以中性粒细胞为主的多种炎症细胞。中性粒细胞黏附在受损的血管内皮细胞表面，进一步向间质和肺泡腔移行，释放大量的促炎介质，如炎症性细胞因子、过氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等，参与中性粒细胞介导的肺损伤。除炎症细胞外，肺泡上皮细胞以及成纤维细胞也能产生多种细胞因子，从而加剧炎症反应过程。研究发现，ALI/ARDS的发生与肺内凝血与纤维蛋白溶解作用异常密切相关。ALI/ARDS早期促凝机制增强，而纤溶过程受到抑制，引起广泛血栓形成和纤维蛋白的大量沉积，导致血管堵塞以及微循环结构受损。ALI/ARDS患者组织因子（Tissue factor，TF）激活、蛋白C（Protein C，PC）活化下调和纤溶酶原激活物抑制剂-l（Plasminogenactivator inhibitor-l，PA I-1）产生增多。这些异常变化使得肺泡内环境由抗凝和促纤维蛋白溶解作用转化为促凝血和抗纤维蛋白溶解作用。凝血系统的激活和引起的纤维蛋白的沉积均有促炎作用，导致进一步炎症级联反应放大，形成瀑布效应。
ARDS早期在病理学上可见弥漫性肺损伤，透明膜形成及Ⅰ型肺泡上皮或内皮细胞坏死、水肿，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生和间质纤维化等表现。少数ALI/ARDS患者病情在发病第1周内可缓解，但多数患者在发病的5～7天后病情仍然进展，进入亚急性期。在ALI/ ARDS的亚急性期，病理上可见肺间质和肺泡纤维化，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，部分微血管破坏并出现大量新生血管。部分患者呼吸衰竭持续大于14天，病理上常表现为严重的肺纤维化，肺泡结构破坏和重建。
四、临床表现
1.潜伏期
ALI/ARDS患者多发病迅速，通常在受到发病因素攻击后12～48小时内发病，偶有长达5天者。受到原发致病因素攻击后迅速出现呼吸窘迫、难以纠正的低氧血症要考虑到ARDS的可能。如果原发病持续时间较长后出现的上述症状，要排除其他原因引起的呼吸窘迫和低氧血症。
2.症状
（1）呼吸增快和窘迫：呼吸困难和呼吸频率增加是ALI/ARDS最早和最客观的表现。呼吸频率通常大于28次/分。但是由于女性、小儿和年老体弱者的呼吸次数和呼吸窘迫较轻，故呼吸频率超过25次/分，就要提高警惕。
（2）咳嗽、咳痰和咯血：早期咳嗽不明显，可出现不同程度的咳嗽；有些患者伴有咳痰，尤其是以肺部感染为诱因的患者咳痰比较明显。部分患者也可出现咯血，咯出血水样痰是ARDS的典型症状之一。
（3）胸闷：大部分患者可以出现胸闷的症状，可能与心搏增快以及缺氧有关。
（4）烦躁、神志恍惚或淡漠：部分严重患者可以出现，但是缺乏特异性。
由于ARDS是多种诱因引起的临床综合征，除上述症状外还伴有原发病相关的症状。
3.体征
（1）发绀：未经吸氧或者机械通气治疗的ARDS患者表现为口唇、面颊以及肢端的皮肤青紫色。但是如果患者病情较重，即使机械通气治疗也不能纠正氧和功能的障碍，发绀可以伴随着整个病程。
（2）胸部体征：ARDS早期的患者体征较少，中晚期的ARDS患者两肺渗出明显时可以听到散在或广泛的湿啰音；后期两肺弥漫性的肺间质纤维化时患者吸气后可以听到Velcro啰音。
（3）心率和心律：ALI/ARDS患者因低氧血症明显或者伴有发热症状，心脏听诊时可以出现心率增快，主要表现为窦性心动过速。如果患者缺氧严重或者缺氧时间较长，导致心肌缺血、缺氧，也可出现房性或者室性早搏。
（4）另外，ALI/ARDS伴有原发疾病的体征。
五、实验室和辅助检查
1.ALI/ARDS在影像学上的多样表现与疾病发展的不同阶段和不同的病因有关：
（1）胸部X线：ALI/ARDS的胸部表现可分为三期。①一期或者早期：指ALI/ARDS发病24小时内。胸片显示可无异常，或者仅为肺血管纹理呈网状增多，边缘模糊，重者可见小片状的模糊阴影。②二期或者中期：指发病第1～5天。X线胸片显示以两肺实变及弥漫性的渗出为主要特征，两肺散在大小不等、边缘模糊、浓密的斑片状阴影，常融合呈大片均匀致密磨玻璃样影，有时可见支气管充气相，心脏边缘清楚。实变以及渗出常呈重力性、区域性的分布。③三期或者晚期：发病多在5天以上。两侧肺野或者大部分呈均匀的密度增加，磨玻璃样改变，支气管充气相明显，心脏边缘不清或者消失，呈“白肺”样改变。随着ALI/ARDS的逐渐进展至增生、纤维化阶段，病变形态多样，可见网状、条索状甚至蜂窝状阴影。部分患者痊愈后影像学表现可恢复正常，但多数患者则表现为一些继发性的改变，如条索状、网格状阴影，肺气肿，胸膜下或肺内的小囊气腔。
（2）胸部CT∶ALI/ARDS患者胸部CT表现与X线表现基本相似，但与胸片相比胸部CT具有以下优势。①胸部CT尤其是高分辨CT（HRCT）可更为清晰的显示出ALI/ ARDS的肺部病变分布、范围和形态，更利于ALI/ARDS的早期诊断；②CT可以发现X线不能发现的微小或被ALI/ARDS广泛肺实变掩盖的病变，如胸膜的病变（气胸）、肺实质病变（结节、间质气肿等）、纵隔病变（纵隔气肿、淋巴结肿大）；③ALI/ARDS晚期CT在检测评价肺纤维化方面较胸片更为可靠，可见到支气管扭曲牵拉，肺段或肺叶体积缩小，CT较易发现网状影、条索状影、蜂窝影甚至蜂窝肺。
2.动脉血气分析：血气分析是ALI/ARDS诊断、随访病情变化以及指导呼吸支持治疗的重要指标，尤其是PaO2和PaO2/FiO2的数值变化是诊断ALI/ARDS的主要客观标准，特别是迄今为止，尚缺乏对ALI/ARDS早期诊断敏感和特异的指标。ALI/ARDS早期动脉血气变化主要表现为：顽固性的低氧血症（PaO2≤60 mm Hg或者PaO2/FiO2≤300 mm-Hg）伴或者不伴有过度通气（PaCO2＜35 mm Hg），pH值正常或者升高，主要表现为Ⅰ型呼吸衰竭、呼吸性碱中毒；如果患者病情逐渐加重，氧气和二氧化碳的弥散功能均有障碍时血气分析则表现为PaO2的严重下降同时伴有PaCO2的升高和pH值的下降，表现为Ⅱ型呼吸衰竭、呼吸性酸中毒；如果患者组织缺氧严重，则可合并出现代谢性酸中毒。重症患者晚期出现多脏器功能衰竭时则可出现三重酸碱失衡。
3.肺水肿液蛋白和血浆蛋白浓度的比值：该比值的测定为临床上鉴别高渗透性和高压性的肺水肿提供重要的参考依据。ALI/ARDS时由于肺毛细血管屏障功能的受损，血浆和血浆蛋白甚至细胞会不同程度的渗入肺泡内，因此肺水肿液中的蛋白比正常情情况下明显升高，ALI/ARDS时肺泡水肿液蛋白与血浆蛋白的比值＞0. 7；如果两者比值＜0. 6则不支持ALI/ARDS的诊断，高压性肺水肿如充血性心力衰竭可能；如果介于0. 6～0. 7之间，通常提示肺损伤和充血性心力衰竭并存。
六、诊断和鉴别诊断
1.ALI/ARDS的诊断标准：目前诊断ALI/ARDS仍广泛沿用1994年AECC提出的诊断标准：①急性起病；②氧合指数（PaO2/FiO2）≤200 mm Hg［不管呼气末正压（PEEP）水平］；③正位X线胸片显示双肺均有斑片状阴影；④肺动脉嵌顿压≤18mm Hg，或无左心房压力增高的临床证据。如PaO2/FiO2≤300 mm Hg且满足上述其他标准，则诊断为ALI。
尽管ALI/ARDS的定义几经变化，但其诊断标准仍存在很多争议，对AEEC提出的ALI/ARDS三项指标的理解也各有不同，这无疑会影响临床实验和病因学研究的真实性和可重复性，其中氧和指数和PEEP、压力性肺水肿的鉴别和胸部影像学对诊断的意义均是值得探讨的问题。
2.鉴别诊断：ALI/ARDS的鉴别诊断主要包括低氧血症、呼吸困难和急性肺水肿的鉴别诊断。
（1）需要与呼吸困难和低氧血症鉴别的主要疾病包括：自发性气胸、急性肺栓塞、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病急性发作、气道压迫、肺间质纤维化、结缔组织疾病引起的肺部浸润、外源性过敏性肺泡炎、肺泡细胞癌、肺泡蛋白沉积症。
（2）急性肺水肿的鉴别诊断：心源性肺水肿（CPE）的症状、体征以及实验室检查与ALI/ ARDS极为相似，要注意鉴别诊断。CPE与ALI/ARDS鉴别要点：①基础病因和诱因不同，CPE常见的病因为心脏器质性病变；②体征：CPE患者心尖部听诊可听到舒张期的奔马律，P2亢进，患者往往四肢湿冷；③影像学检查：CPE呈典型中央型肺水肿的表现；④CPE肺动脉楔压大于18 mm Hg；⑤CPE患者诱因去除或者病因好转后临床症状以及影像学表现迅速好转。
七、治疗
ALI/ARDS的治疗，至今尚没有特效的办法。目前主要是根据其病理生理改变和临床表现进行针对性或者支持性治疗。积极治疗原发病，特别是控制感染，改善通气和组织氧供，防止进一步的肺损伤和肺水肿是目前治疗的主要原则。
1.积极治疗原发病，预防ALI/ARDS发生：积极治疗原发病，尽早去除诱因，是治疗ALI/ARDS的首要原则。全身性感染、创伤、休克、烧伤、重症急性胰腺炎等是导致ALI/ ARDS的常见病因。严重感染患者有25%～50%发生ALI/ARDS，而且在感染、创伤等导致的多器官功能障碍（M ODS）中，肺往往也是最早发生衰竭的器官。目前认为，感染、创伤后的全身炎症反应是导致ALI/ARDS的根本原因。控制原发病，遏制其诱导的全身失控性炎症反应，是预防和治疗ALI/ARDS的必要措施。
2.改善通气和组织供氧：
（1）氧疗：ALI/ARDS患者吸氧治疗目的是改善低氧血症，使动脉血氧分压（PaO2）达到60～80 mm Hg。可根据低氧血症改善的程度和治疗反应调整氧疗方式，首先使用鼻导管，当需要较高的吸氧浓度时，可采用可调节吸氧浓度的文丘里面罩或带贮氧袋的非重吸式氧气面罩。ALI/ARDS患者往往低氧血症严重，大多数患者一旦诊断明确，常规的氧疗常常难以奏效，机械通气仍然是最主要的呼吸支持手段。
（2）无创机械通气：无创机械通气（N IV）可以避免气管插管和气管切开引起的并发症，近年来得到了广泛的推广应用。尽管随机对照研究（RCT）证实N IV治疗慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水肿导致的急性呼吸衰竭的疗效肯定，但是N IV在急性低氧性呼吸衰竭中的应用却存在很多争议。迄今为止，尚无足够资料显示N IV可以作为ALI/ARDS导致急性低氧性呼吸衰竭的常规治疗方法。目前，主张当ALI/ARDS患者神志清楚、血流动力学稳定，并能够得到严密监测和随时可行气管插管时，可以尝试N IV治疗。在治疗脓毒症引起的ALI/ARDS时，如果预计患者的病情能够在48～72小时内缓解，可以考虑应用N IV。另外，应用N IV可使部分合并免疫抑制的ALI/ARDS患者避免有创机械通气，从而避免呼吸机相关肺炎（VAP）的发生，并可能改善预后。
（3）有创机械通气：当ALI/ARDS患者经高浓度吸氧或者N IV后仍不能改善低氧血症时，应气管插管进行有创机械通气。ALI/ARDS患者呼吸功明显增加，表现为严重的呼吸困难，早期气管插管机械通气可降低呼吸功，改善呼吸困难。虽然目前缺乏RCT研究评估早期气管插管对ALI/ARDS的治疗意义，但一般认为，气管插管和有创机械通气能更有效地改善低氧血症，降低呼吸功，缓解呼吸窘迫，并能够更有效地改善全身缺氧，防止肺外器官功能损害。
肺保护性机械通气：由于ALI/ARDS患者大量肺泡塌陷，肺容积明显减少（又称为“婴儿肺”），常规或大潮气量通气易导致肺泡过度膨胀和气道平台压过高，加重肺及肺外器官的损伤。目前临床上普遍认同使用小潮气量（6～8 ml/kg）的肺保护通气策略，允许一定的二氧化碳潴留（PaCO2＜60～80 mm Hg）和呼吸性的酸中毒（pH 7.25～7. 30），即允许性高碳酸血症。为防止呼气末肺泡萎陷，可应用一定水平的呼气末正压（PEEP）。常用的PEEP的水平为5～15 cm H2 O，最好不要超过20 cm H2 O。
其他方法：非常规的机械通气（俯卧位机械通气、高频振荡机械通气、液体通气和肺复张）和体外膜氧合技术（ECMO）在ALI/ARDS治疗中的作用尚不明确。
3.ALI/ARDS患者的液体管理：高通透性肺水肿是ALI/ARDS的病理生理特征，肺水肿的程度与ALI/ARDS的预后呈正相关，因此，通过积极的液体管理，改善ALI/ARDS患者的肺水肿具有重要的临床意义。有研究表明在维持循环稳定，保证器官灌注的前提下，限制性的液体管理策略对ALI/ARDS患者是有利的。ALI/ARDS患者采用晶体还是胶体液进行液体复苏一直存在争论。对于低蛋白血症的ALI/ARDS患者，有必要输入白蛋白或人工胶体，提高胶体渗透压。两个多中心RCT研究显示，对于存在低蛋白血症（血浆总蛋白＜50～60 g/L）的ALI/ARDS患者，与单纯应用速尿相比，尽管白蛋白联合速尿治疗未能明显降低病死率，但可明显改善氧合、增加液体负平衡，并缩短休克时间。因此，对于存在低蛋白血症的ALI/ARDS患者，在补充白蛋白等胶体溶液的同时联合应用速尿，有助于实现液体负平衡，并改善氧合。
4.其他的药物治疗：
（1）糖皮质激素：可以作用与ALI/ARDS的多个发病环节，长期以来大量的研究试图应用糖皮质激素控制炎症反应，预防和治疗ARDS。3项多中心RCT研究观察了大剂量糖皮质激素对ALI/ARDS的预防和早期治疗作用，结果糖皮质激素既不能预防ALI/ARDS的发生，对早期ALI/ARDS也没有治疗作用。目前国内学者不主张常规应用糖皮质激素防治ALI/ARDS。但对于过敏原因、误吸、多发性长骨和骨盆骨折导致的ALI/ARDS患者，早期应用糖皮质激素治疗可能有效。此外感染性休克并发ALI/ARDS的患者，如合并有肾上腺皮质功能不全，可考虑应用替代剂量的糖皮质激素。
（2）肺泡表面活性物质：ALI/ARDS患者存在肺泡表面活性物质减少或功能丧失，易引起肺泡塌陷。肺泡表面活性物质能降低肺泡表面张力，减轻肺炎症反应，阻止氧自由基对细胞膜的氧化损伤。因此，补充肺泡表面活性物质可能成为ALI/ARDS的治疗手段。但是，RCT研究显示，应用表面活性物质后，ALI/ARDS患者的血流动力学指标、动脉氧合、机械通气时间、ICU住院时间和30天存活率并无明显改善。目前肺泡表面活性物质的应用仍存在许多尚未解决的问题，如最佳用药剂量、具体给药时间、给药间隔和药物来源等。因此，尽管早期补充肺表面活性物质，有助于改善氧合，但还不能将其作为ALI/ARDS的常规治疗手段。有必要进一步研究，以明确其对ALI/ARDS预后的影响。
（3）氧自由基清除剂和抗氧化剂：此类药物主要包由N-乙酰半胱氨酸、维生素E、超氧化物歧化酶（SOD）等。动物实验证实这些药物对于ALI/ARDS的治疗有效，但目前临床上应用的经验不多。
（4）细胞因子单克隆抗体或拮抗剂：炎症性细胞因子在ALI/ARDS发病中具有重要作用。动物实验应用单克隆抗体或拮抗剂中和肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL-1）和（IL-8）等细胞因子可明显减轻肺损伤，但多数临床试验仅获得阴性结果。
（5）代谢支持治疗：ALI/ARDS患者处于高代谢状态，能量消耗增加，即使在恢复期亦持续较长时间。因此，必须尽早地给予强有力的代谢支持，目前多提倡早期给予肠内营养支持。
（宋振举、尹俊）
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