单核—巨噬细胞功能

第二节　单核—巨噬细胞功能

一、单核—巨噬细胞的来源

单核-吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system，MPS）由血液中的单核细胞和组织中固定的和游走的巨噬细胞组成。单核-巨噬细胞来源于造血干细胞的分化和发育。造血多能干细胞进入系列定向祖细胞后，在GM-CSF的作用下进一步定向分化为两个不同的细胞系：G-CFU和M-CFU。后者在M-CSF的进一步诱导下，分化发育为具有吞噬细胞特征的原单核细胞。自原单核细胞至幼单核细胞，发育成熟为单核细胞后释放到血液，单核细胞在外周血液循环中占白细胞的5～10%，在血液停留大约8小时进入组织，随血液循环迁至组织中定位，并分化成熟为巨噬细胞（macrophage）。本系统的细胞广泛分布于全身血液、骨髓、胸膜、肺泡腔、淋巴结、脾、肝和其他实质器官，具有很强的吞噬能力和防御能力。巨噬细胞比单核细胞大和生存期长。

二、单核—巨噬细胞的功能

单核－巨噬系统有六大功能，分述如下：

1.趋向性　单核细胞和巨噬细胞在内、外源性的趋化因子的作用下能定向移动称为趋向性。吞噬细胞在炎症感染或免疫反应部位迅速聚集，发挥其吞噬、杀菌等多种生物功能，在远离氧合血液的脓腔或肉芽肿中也能发挥其作用。具有趋化作用的条件是：

（1）具有趋化作用的物质：包括细菌产物、激活的补体成分（C3a、C5a、C567）和致敏淋巴细胞释放的可溶性因子等。

（2）提供趋化作用的能量：单核细胞和吞噬细胞都具有活跃的有氧和无氧糖代谢，无氧糖代谢为吞噬活性等需要的主要能量来源，单核-巨噬细胞的代谢特点是：静止的单核-巨噬细胞仅有很低的需氧代谢，代谢所需的能量大部分来自于其中的厌氧糖原酵解。其机制是：单核-巨噬细胞表达约十多类受体，其中最重要的和研究最多的是介导细胞内噬的受体，如 Fc 受体和补体受体如C3b的受体CR1，CR1是一个糖蛋白，在单核细胞、巨噬细胞、红细胞、粒细胞上都有表达，在免疫反应中，如加工处理和清除免疫复合物，C3b调理的微生物的黏附上起重要作用。巨噬细胞还表达许多多肽生长因子的受体，这些受体的配体分别是IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-13、CSFS、INF-У以及血小板激活因子（PAF）。当可溶性或不可溶性配体与单核-巨噬细胞表面相应受体结合时，相对静止与未受刺激的单核-巨噬细胞立即被启动、激活，并开始一系列胞内的代谢活动；或当受到激活时，无论有无配体与单核-巨噬细胞表面受体结合，单核-巨噬细胞都表现为氧消耗增加，厌氧糖原酵解增加，戊糖磷酸途径活跃。同时产生高毒性的氧衍生物O2-、H2O2等，这一系列反应即称为呼吸爆发（respiratory burst），呼吸爆发产生的活性态氧物质都具有杀菌或细胞毒活性。在呼吸爆发的代谢过程中，NADPH-氧化酶在其中起着重要作用。在静止的吞噬细胞中这些酶以休眠形式存在于胞质中。如调理了的细菌或其他微生物、不溶性免疫复合物以及其他可溶性的配体：如凝集素，化学趋化因子，补体 C5a、LTB4、PAF 和一些可溶性免疫复合物等配体与膜上的受体结合可激活NADPH-氧化酶。另一些激活剂如阴离子氟，钙离子载体 A23187，花生四烯酸等则不依赖受体也可直接或间接地激活该酶。而佛波酯（PMA）则与胞质受体结合，是迄今所知唯一能直接引起吞噬细胞呼吸爆发的配体。近年来发现，在单核-巨噬细胞、粒细胞、内皮细胞和血小板中，还存在一氧化氮合成酶（nitric oxide synthetase，NO sythetase）这种复杂的酶系统。这种合成酶作用于 L-精氨酸末端胍基氮，从而产生一系列高活性氮中间体如NO等，具有强烈的杀伤效应和免疫系统的调节作用。在吞噬细胞中产生的NO对微生物或肿瘤都有较强的细胞毒作用，尤其是与肿瘤坏死因子协同作用时会产生更强的杀伤的作用。单核细胞转变为巨噬细胞的过程中，细胞迅速增大，胞质中溶酶体颗粒增多。溶酶体主要包括β-葡萄糖醛酸酶、酸性磷酸酶、组织蛋白酶、溶菌酶、酯酶、胶原酶、脱氧核糖核酸酶等多种变性酶，这与该细胞吞噬、杀死和消化微生物及清除受损伤和衰老的血细胞的功能密切相关。

2.吞噬功能　单核－巨噬细胞具有较强的吞噬功能，能将病原微生物（主要针对真菌、结核杆菌、原虫、等）、衰老损伤的细胞和异物颗粒等固体物质和液体物质，分别经吞噬和胞饮作用摄入细胞内形成吞噬小体，并进一步与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，并发生脱颗粒现象。特别是结合有特异性抗体和补体C3b的抗原性物质，由于调理作用，更易于被吞噬细胞所吞噬。由于吞噬细胞胞浆内有大量的高活性的过氧化物酶和NO，被吞噬的细菌及有机异物，绝大多数都被杀灭。在单核-巨噬细胞及其他吞噬细胞的吞噬溶酶体或溶酶体中，也有许多酶或非酶蛋白质，它们在pH发生改变时，也可以产生不依赖于活性氧和活性氮的杀伤作用。

3.诱导及调节免疫反应　可分两种：①正调节功能　在诱导免疫反应时，吞噬细胞摄取并处理抗原，并将有效抗原成分递呈给淋巴细胞，启动免疫应答，此功能受MHCⅡ类分子的限制。巨噬细胞分泌的活性物质如IL-1、IL-3、IL-6、IFN-α、IFN-γ等因子，激活免疫细胞增殖、分化、成熟及增强免疫效用，其中IL-1是T细胞活化的必要信号。②负调节功能　巨噬细胞受到某些刺激信号，如LPS、分支杆菌成分或肿瘤抗原等的持续、过度激活、会转成抑制性巨噬细胞（suppressor　macrophage，SMφ）。抑制性巨噬细胞可以通过本身或其分泌的物质（如PGE2），直接抑制作用，对免疫应答起负调控作用。

单核－巨噬细胞中的花生四烯酸代谢也十分活跃。在环氧合酶的作用下产生各种前列腺素的衍生物。前列腺素及其衍生物具有广泛的生理功能，也具有一定免疫调节功能。

4.抗肿瘤活性　巨噬细胞除吞噬作用外，更重要的抗肿瘤作用主要是通过抗体依赖性细胞毒机制（ADCC）；激活的巨噬细胞释放的 TNF 或其胞内的溶酶体杀伤肿瘤细胞等。然而，体内激活的巨噬细胞杀伤肿瘤的确切机制仍未完全弄清楚。

5.巨噬细胞的分泌作用　巨噬细胞在淋巴因子、细菌、代谢产物或炎症因子的刺激下，在不同的条件下分泌不同的因子，可达50余种。主要有酸性水解酶、中性蛋白酶（纤维蛋白溶酶原活化因子等），溶菌酶、补体成分、凝血因子、血管生长因子、Epo、成纤维细胞生长因子、TNF、花生四烯酸代谢产物，分别起不同的生物学作用。

6.对白细胞生成的调节　人正常单核细胞和巨噬细胞产生CSF，作用于自身骨髓祖细胞CFU-GM而诱导分化分化成粒细胞、单核细胞或巨噬细胞。与之相反，巨噬细胞通过产生前列腺素（如PGE1）来抑制CFU-GM的分化，与CSF的刺激作用共同参与维持白细胞生存的平衡。成熟粒细胞可产生乳铁蛋白，抑制巨噬细胞产生CSF，并产生抑素，抑制其祖细胞的增殖。