耐药鲍曼不动杆菌感染

第二节　耐药鲍曼不动杆菌感染

鲍曼不动杆菌为不动杆菌属中最常见的一种革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界的水及土壤、医院环境及人体皮肤、呼吸道、消化道和泌尿生殖道中，为条件致病菌。该菌在医院环境中分布很广且可以长期存活，极易造成危重患者的感染，因此常从被感染患者的血、尿、脓液及呼吸道分泌物等标本中分离出。

科室分布以ICU最多，其次为呼吸内科患者。感染的患者多为老年患者、危重疾病及机体抵抗力弱的患者，以及使用各种侵入性操作和长期使用广谱抗生素治疗的患者。又因为该菌对紫外线及化学消毒剂有较强抵抗力，常规消毒只能抑制其生长而不能杀灭，而抵抗力弱或有创伤的患者可能经由医务人员的手或消毒不彻底的医疗器械所带有的细菌感染的机会较多。感染源可以是患者自身（内源性感染），亦可以是不动杆菌感染者或带菌者，尤其是双手带菌的医务人员。传播途径有接触传播和空气传播。在医院里，污染的医疗器械及工作人员的手是重要的传播媒介。易感者为老年患者、早产儿和新生儿，手术创伤、严重烧伤、气管切开或插管、使用人工呼吸机、行静脉导管和腹膜透析者，广谱抗菌药物或免疫抑制剂应用者等。在使用呼吸机者中，肺炎发生率为3%～5%。

一、临床表现

（一）肺部感染

就感染来源而言，既有外源性感染，又有内源性感染。口咽部菌体的吸入，很可能是内源性感染的主要发病机制。常有发热、咳嗽、胸痛、气急及血性痰等表现。肺部可有细湿啰音。肺部影像常呈支气管肺炎的特点，亦可为大叶性或片状浸润阴影，偶有肺脓肿及渗出性胸膜炎表现。

（二）伤口及皮肤感染

手术切口、烧伤及创伤的伤口，均易继发不动杆菌皮肤感染，或与其他细菌一起造成混合感染。临床特点与其他细菌所致感染并无明显不同。多无发热。偶可表现为蜂窝织炎。

（三）泌尿生殖系统感染

不动杆菌可引起肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎等，亦可呈无症状菌尿症，但临床上无法与其他细菌所致感染区别，其诱因多为留置导尿、膀胱造瘘等。

（四）菌血症

菌血症为不动杆菌感染中最严重的临床类型，病死率达30%以上。多为继发于其他部位感染或静脉导管术后，少数原发于输液，包括输注抗生素、皮质类固醇、抗肿瘤药物等之后。有发热、全身中毒症状、皮肤瘀点或瘀斑以及肝脾肿大等，重者有感染性休克。少数可与其他细菌形成复合菌菌血症。

（五）脑膜炎

脑膜炎多发于颅脑手术后。有发热、头痛、呕吐、颈强直、凯尔尼格征（Kernig sign）阳性等化脓性脑膜炎表现。实验室检查：白细胞总数正常或增多，中性粒细胞数增加。经防污染采样技术获得的痰标本，诊断价值较大。痰涂片发现革兰阴性球、杆菌可成为诊断的重要线索。

二、细菌学及耐药机制

鲍曼不动杆菌具有从其他种类的细菌获得耐药基因的能力，并且其自身可存在耐药亚群，在抗生素压力筛选下可成为流行耐药株。鲍曼不动杆菌对于目前临床常用的抗菌药物呈现多重耐药，甚至泛耐药（pan drug resistance，PDR）现象。鲍曼不动杆菌的耐药机制主要有：产生水解酶（如β内酰胺酶），以水解或非水解的方式破坏抗生素β内酰胺环，使抗生素失活；改变靶位蛋白（如降低青霉素结合蛋白的亲和力），使抗生素失效；改变外膜通透性（如改变自身结构及孔蛋白数量），减少抗生素进入；增强外排泵活性，使得抗生素在细菌内的浓度进一步下降。

碳青霉烯类抗生素是治疗鲍曼不动杆菌最有效的抗菌药物之一，近年来因该药物在临床大量使用，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（carbapenems-resistance acinetobacter Baumannii，CRAB）也逐渐增高，给临床治疗带来极大困难。CRAB的耐药机制主要也为以上四点。其中产生碳青霉烯酶和外膜蛋白丢失共同作用是细菌耐药最重要机制。获得性碳青霉烯酶编码序列定位在质粒、整合子等可以转移的基因元件上，可在细菌间横向传播，最主要的包括B类酶（金属β内酰胺酶）和D类酶（苯唑西林酶）。苯唑西林酶中OXA-23是我国耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌最主要碳青霉烯酶。

三、易感因素和临床特点

医院内获得性不动杆菌肺炎易感因素包括长期入住ICU病房、机械通气、气管切开、长期使用三代头孢菌素或者碳青霉烯类抗生素，与已感染不动杆菌的患者处于同一病房，工作人员疏于环境和手部清洁。

不动杆菌肺炎主要发生在ICU病房有机械通气的患者，感染不动杆菌的患者比感染其他革兰阴性菌或者未感染的患者入住ICU和通气时间明显延长。呼吸机相关不动杆菌肺炎的临床预后差别很大。最近的一项研究显示耐多药不动杆菌感染的病死率高于敏感菌或者未感染的患者；进一步分析病情严重程度以及基础病后，两者的差别即为感染耐多药不动杆菌后住院时间和住ICU时间延长。

鲍曼不动杆菌导致社区获得性肺炎（CAP）的临床特点是病原体通常在口咽部有定植，肺炎进展迅速，病死率高，与酗酒和肿瘤的病史相关。鲍曼不动杆菌肺炎发生多在夏季，可能与高温和潮湿环境有关。

四、诊断

鲍曼不动杆菌肺炎临床诊断的困惑是：痰或者经气管吸引术（TTA）标本分离到的鲍曼不动杆菌应该如何区别是定植菌还是感染菌？有研究证实，住院患者咽拭子培养不动杆菌属阳性率为7%～18%，而气管切开套管拭子高达45%。区别定植与感染对于抗生素合理使用非常重要，而这恰是呼吸道感染临床迄今没有解决的难题。就目前的认知水平，在呼吸道标本分离到不动杆菌的患者是否需要抗生素治疗应当参考以下几点：①与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的或持续的或加重的肺部渗出、浸润、实变；②宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗生素治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等；③正在接受抗生素治疗的患者如果一度好转，复又加重，在时间上与不动杆菌的出现相符合；④从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义。

五、治疗

（一）鲍曼不动杆菌的抗生素治疗原则

1.根据药敏试验结果，选用抗菌药物　鲍曼不动杆菌对大多数抗菌药的耐药率达50%或以上，经验性选用抗菌药物比较困难，故应根据药敏结果选用敏感药物。

2.联合治疗　对耐碳青酶烯类，尤其是严重耐多药（extensive drug resistant，XDR）或泛耐药菌株感染，推荐以舒巴坦或含舒巴坦合剂为基础的联合治疗。

3.疗程　通常需使用较大剂量、较长时间的疗程。

4.其他　呼吸道分泌物中培养到不动杆菌应该判断是定植还是感染，如果仅有培养结果而没有临床症状或者影像学依据可以暂时不需抗感染治疗。病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸。如果细菌培养无致病菌生长（真阴性）时，应降级阶梯治疗或停用抗生素。

（二）常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点

1.舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂　2009年CHINET细菌耐药显示，目前国内临床使用抗菌药中，头孢哌酮/舒巴坦的耐药率最低。舒巴坦及舒巴坦合剂对不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内尚无舒巴坦单独制剂，可以使用含有舒巴坦的合剂，多使用头孢哌酮/舒巴坦，也可使用氨苄西林/舒巴坦。

2.碳青霉烯类　对不动杆菌敏感株的抗菌活性强，可用于多重耐药菌的感染。但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球范围（包括中国）内的耐药率在50%左右，常用亚胺培南和美罗培南。

3.氨基糖苷类　多与其他抗菌药联合治疗敏感不动杆菌感染，目前我国鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率近50%。

4.多黏菌素类　临床应用的多为多黏菌素E，鲍曼不动杆菌对其耐药率低。

5.替加环素　是第一个获准上市的甘氨酰环素类抗生素，目前体外实验已发现对耐碳青霉烯类不动杆菌有良好的抑菌活性。但是临床应用经验不足，在小样本用于治疗机械通气相关性肺炎（ventilation associated pneumonia,VAP）重症患者有取得良好疗效的报道，值得注意的是体外实验已发现耐药菌株出现，对于严重感染常需与其他抗菌药合用。

（三）鲍曼不动杆菌抗菌药物选择

（1）非多重耐药的鲍曼不动杆菌可选用敏感的广谱头孢菌素、β内酰胺酶抑制剂的复合制剂（特别是含有舒巴坦），或碳青霉烯类药物。

（2）多重耐药性菌株宜选用含舒巴坦的β内酰胺类复合制剂或碳青霉烯类药。

（3）耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染时多采用联合抗菌治疗方案，舒巴坦或含舒巴坦的β内酰胺类复合制剂、多黏菌素或替加环素。

六、预防

鲍曼不动杆菌肺炎最重要措施就是防止不动杆菌在医疗机构中暴发流行。例如防止湿化器、吸引器和家具、血压袖带的污染，注意医疗工作人员手部清洁，对易感染患者床边隔离消毒，医疗侵袭性操作时注意清洁，筛查和去定植，抗生素管理等。