胸部放射治疗

第二节　胸部放射治疗

LSCLC对放疗敏感，离体SCLC细胞株的照射剂量-效应曲线没有肩区，在肺癌病理各类型中其细胞存活率是最低的。胸部放疗一直以来都是一种非常有效的方法，它起效快，作用机制不同，与化疗有相加和协同作用，对正常组织的毒性亦不同，与化疗同期应用时毒性不累加。胸部放疗是一种局部治疗手段，可以集中高的照射剂量在肿瘤及其浸润的高危险区域，有效地杀灭肿瘤细胞，而周围的正常组织则因受到较低或很低的剂量而受到保护。胸部放疗的临床应用，使其对最活跃高危险的敏感肿瘤细胞实施强有力的杀灭，从而减少了转移和具抵抗性的肿瘤细胞后代产生的可能，使得局部病灶得到有效控制。

一、照射范围

就LSCLC的本质而言，其最初的定义是该局限性肿瘤容易被可接受的放疗照射野所包容。因此，在早期经典LSCLC患者的胸部放疗中，照射范围是比较大的，不仅包括肿瘤原发灶及受累淋巴结，而且还包括全纵隔和双侧锁骨上区。1981年，Perez等的报道显示，大野照射(肿瘤原发灶加全部淋巴引流区)的胸腔局部复发率明显地较小野照射(肿瘤原发灶加受累淋巴引流区)为低(33%与69%，P=0.02)。1982年，White等的研究显示，大野与小野照射的胸腔局部复发率分别为34%和69%(P=0.04)。1985年，Mantyla等的研究结果为大野与小野照射的胸腔局部复发率分别为18%和58%(P=0.003)。随着化疗研究的进展和现代放疗技术的发展，越来越多的研究发现，无论是照射化疗前的靶区还是照射化疗后的靶区，局部控制并无明显的差别。既然期望应用化疗来消灭肿瘤原发灶以外的亚临床病灶，那么我们就有理由认为，化疗也能消灭淋巴引流区内的亚临床病灶。Kies等(1987年)、Arriagada等(1991年)和Mayo Clinic(1994年)的研究显示，照射化疗后的病灶与照射化疗前的病灶其患者的生存率并无统计学差异，而照射化疗后病灶患者的放疗不良反应明显为低。复旦大学附属肿瘤医院陈桂园等的研究结果显示，照射化疗后临床可见的胸腔病灶其3年局部控制率达68%，较文献报道的为高。

总之，随着化疗研究的进展、现代放疗技术的发展和多学科综合治疗的应用，目前的倾向是照射的范围较早期经典的为小，包括化疗后的原发肿瘤病灶及受累及的淋巴结引流区。

二、照射剂量

胸部放疗的主要目的是消灭局部病灶。通过根除局部病灶或消灭对化疗抵抗的肿瘤干细胞，有望改善患者的生存期。LSCLC对照射敏感，早期的一些试验及临床研究均显示较低的照射剂量就能达到较好的局部控制率，因此，LSCLC的照射总剂量较非小细胞肺癌为低，一般为常规照射45～55Gy。但是，每天1次的常规照射中等剂量45～55Gy的局部失败率在随访2年后高达50%～75%;而当剂量提高到60 Gy时，局部失败率则降低到3%。

关于照射总剂量对局部控制率的影响，所进行的临床Ⅲ期试验为数不多。在Coy等的临床Ⅲ期试验中，患者随机分成两组：一组照射25 Gy/10次，2周完成;另一组照射37.5 Gy/ 15次，3周完成。结果显示，治疗后2年的局部复发率，前组为80%，后组为63%(P＜0.05)。另外一些非随机的回顾性或前瞻性的资料也证实，较高的照射剂量能获得较好的局部控制率。Choi等的研究显示，照射剂量低于40 Gy时，局部控制率为0%～31%;照射剂量为40 Gy时，局部控制率为57%～77%;照射剂量为45 Gy时，局部控制率为58%～84%;照射剂量为50 Gy时，局部控制率为58%～75%;照射剂量为60 Gy或以上时，局部控制率为53%～96%。但也有报道显示较高的照射剂量并不能获得较好的局部控制率。Arriagada等的研究显示，照射剂量为45 Gy时，局部控制率为58%;照射剂量为50 Gy时，局部控制率为75%;照射剂量为60Gy或以上时，局部控制率仅为53%～62%。但该研究中的放疗为分段放疗。

在非常规放疗的照射总剂量与局部控制率的研究中，最近的一项研究得到了可喜的结果。在Turrisi等的研究中，接受4个周期EP方案化疗的417例LSCLC患者，随机分成两组：一组照射剂量为45 Gy/25次，5周完成;另一组为45 Gy/30次，3周完成。结果显示，前组的局部失败率为52%，后组的为36%。Choi等的最近一项研究显示，LSCLC的最大耐受剂量为45 Gy(每天照射2次)或70 Gy(每天照射1次)。

总之，目前的倾向为照射的总剂量接近于非小细胞肺癌的照射剂量。建议的照射总剂量为45～56 Gy(每天照射2次)或60 Gy(每天照射1次)。

三、照射分割方式

传统的分割放疗即所谓的常规放疗是指每次照射1.8～2.0 Gy，每天照射1次，每周照射5天，周六、周日不予照射。该常规放疗的分割方式经近百年来的临床实践证实是有效、实用的，且符合放射生物学原理。在上皮源性恶性肿瘤的放疗中，常规放疗给予肿瘤灶60～70 Gy的吸收剂量，能达到约50%的局部控制率。对LSCLC而言，常规分割放疗给予60 Gy或以上的吸收剂量亦能达到较好的局部控制率。

随着放射生物学的发展，已证实SCLC增殖较快，其潜在倍增时间为5～7天，对照射敏感。离体SCLC细胞株照射后的生存曲线没有“肩区”，提示对小的分割剂量照射敏感。从理论上来讲，降低每次照射的分割剂量即能指数性地有效杀灭肿瘤细胞，同时又能较好地保护后期反应组织;每天多次照射，使增殖周期中的G₂/M期肿瘤细胞重新分布，使得杀灭肿瘤的效应更强。因此，每天多次较低分割剂量的照射即所谓的超分割照射能够获得治疗增益。在Turrisi等的研究中，417例接受4个周期EP方案化疗的LSCLC患者，随机分成两组，照射剂量均为45 Gy。一组分割剂量为1.8 Gy，每天照射1次，每周照射5天，共5周;另一组分割剂量为1.5 Gy，每天照射2次，每周照射5天，共3周。结果显示，前组的5年生存率为16%，后组的为26%(P=0.04);前组的局部失败率为52%，后组的为36%(P=0.06)。在复旦大学附属肿瘤医院陈桂园等的研究中，分割剂量为1.4 Gy，每天照射2次，每周照射5天，共4周。结果显示3年生存率为21%，局部控制率为68%。Bonner等的研究也显示超分割放疗的优越性。由于SCLC的照射敏感性及大分割剂量照射的后期反应和较差的治疗增益，目前尚无有关试验对LSCLC进行大分割剂量照射的临床研究。

总之，对LSCLC胸部放疗的分割方式，目前的建议为：采用分割剂量1.4～1.5 Gy，每天照射2次，每周照射5天，照射总剂量为45～56 Gy为好。

四、照射总疗程

经数十年临床实践和研究逐渐认识到，许多肿瘤在常规放疗的1个多月的过程中，其增殖速度较治疗前明显加快。放射生物学的研究提示，当所有的细胞活动都停止时，肿瘤干细胞的倍增时间甚至会超过其潜在倍增时间。因此可以认为，当照射的总疗程延长时，残留肿瘤干细胞发生的加速再增殖会抵消部分照射的杀灭效应。那么，通过缩短照射总疗程以减少残留肿瘤干细胞发生加速再增殖的机会，从而获得治疗增益。大量的试验和临床资料证实，照射的总疗程对肿瘤的局部控制率有明显的作用。试验研究显示，放疗开始后的肿瘤干细胞的潜在倍增时间较放疗前明显缩短，也就是说，残留肿瘤干细胞发生了加速再增殖。因此，照射疗程延长，总照射剂量若不增加，肿瘤的局部控制率必然会降低。Withers等和Maciejewski等及Fowler等的研究均显示，在常规分割放疗中，疗程每延长1天，照射剂量需补偿0.6 Gy才能杀灭肿瘤干细胞的加速再增殖，而维持原有的肿瘤控制率。因此，在急性放射反应能耐受的情况下，照射的总疗程应尽量地缩短。最为突出的例子就是Saunders等的连续加速超分割治疗方案。

在LSCLC的治疗中，不仅要考虑照射的总疗程，而且还要考虑从治疗开始到放疗结束的时间长短。一项临床Ⅲ期试验研究显示，当照射的总疗程为19天时，胸部肿瘤完全缓解后的局部失败率为42%;而当照射的总疗程为33天时，胸部肿瘤完全缓解后的局部失败率为75%(P＜0.01)。不仅照射的总疗程对局部控制率有影响，从治疗开始到放疗结束的时间长短对其也有影响。局部控制率超过50%的两项研究表明，从治疗开始到放疗结束的时间均不超过30天，其中一项研究组为19天，另一项研究组为24天，两组研究的5年局部失败率均为42%。因此，目前的建议为从治疗开始到放疗结束的总疗程以不超过30天为宜。

五、照射技术

肿瘤的放疗需要团队的协作，良好的质量保证和质量控制对疗效的取得有很大的影响。在肺癌的放疗中，重要的照射技术因素包括：①根据各项检查(主要是影像学检查)以确定照射的靶区;②治疗的设备参数;③质量保证的方法，用准确的成像CT扫描来确定最佳的照射野和减少放疗损伤。现代先进的照射技术如三维适形放疗及调强放疗主要就是利用了上述方法。这些技术运用CT模拟定位，以准确地勾画正常组织，从而能够保护关键的正常组织，有利于提高肿瘤组织的照射剂量。目前还不清楚这种技术方面的进步要达到何种程度才能导致临床疗效的提高，一般的原则是，能较安全地给予肿瘤组织更高的照射剂量，同时能够减少正常组织的照射。先进放疗技术的运用对疗效的提高有必然的影响，但在放疗的实施过程中，质量的控制也是关键的要素，如怎样以恰当的放疗方案来确保照射靶区的大小和正常组织的防护。回顾性临床分析提示，失败的模式正是受上述因素的影响。随着CT模拟定位技术引导的治疗计划系统的出现，通过应用斜野、侧野及旋转技术，使得给予肿瘤靶区高剂量照射的同时又能避免周围关键脏器受量过高变得相对易行。

六、小结

对LSCLC而言，胸部放疗能产生明显的效果。在放疗的实施中，建议做到：①照射范围较早期经典的为小，包括化疗后的原发肿瘤病灶及受累及的淋巴结;②照射总剂量接近于非小细胞肺癌的照射剂量，建议的剂量为45～56Gy(每天照射2次)或60Gy(每天照射1次);③放疗分割方式，建议分割剂量1.4～1.5 Gy，每天照射2次，每周照射5天，总剂量为45～56 Gy;④从治疗开始到放疗结束的总疗程建议以不超过30天为宜;⑤良好的质量保证和质量控制对疗效的取得有很大的影响。