肺癌的组织病理学类型及分级

第二节　肺癌的组织病理学类型及分级

一、肺癌的组织病理学类型

世界卫生组织(WHO)于1967年发表了《肺癌组织学分类》(第1版)，并于1981年进行了修订(第2版)。但有关肺癌组织学分类仍有不同看法，有作者提出根据光镜、电镜及免疫组织化学，肺癌的组织学类型可按其组织发生及分化表型进行分类。由于不同的组织学类型常具有共同的抗原表达谱，免疫组织化学在组织学分类中并非很特异。电镜分类的特异性虽高，但有时并不太实用且代价昂贵。因此，以光镜观察为基础的WHO分类仍为广大学者所采用。随着近年来对肺癌研究的深入及研究方法的更新，WHO于1999年提出了新的分类(表6-1)。

表6-1　肺和胸膜肿瘤的新WHO分类(1999年)

(一)良性上皮性肿瘤

本节内容略。

(二)浸润前病变

1.鳞状上皮不典型增生/原位癌大体与正常支气管相似或轻度增厚、粗糙。光镜下鳞状细胞层次增多，核大深染，细胞排列紊乱。按其不典型性程度，可分为轻度、中度、重度不典型增生，甚至癌变(原位癌)。该病变与吸烟有关，检测癌基因p53可帮助诊断。

2.不典型腺瘤样增生病变常呈小灶状，大小一般小于5mm，可呈多灶性，常发生于腺癌的周围肺组织。光镜下内衬肺泡壁的立方上皮增生，细胞大小一致，但可有轻、中度异型，核稍大深染，核分裂几乎没有，癌胚抗原呈弱阳性表达。该病变与分化好的细支气管肺泡细胞癌鉴别困难，后者常常大于10 mm，细胞异型较明显。

3.弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生神经内分泌细胞又称Kultschitsky细胞，位于支气管树各个平面的表面上皮细胞之间，或管壁内腺体上皮细胞之间。多单个散在，亦有呈小群分布者，称为神经上皮小体。这些细胞弥漫增生，与微瘤、类癌等关系密切。

上述3种病变进一步发展可变为癌。因此，临床上一旦发现这些病变，要高度重视，仔细检查及密切随访。

(三)恶性上皮性肿瘤

1.鳞癌鳞癌与吸烟关系密切，老年男性多见，部分患者与人乳头状病毒感染有关。鳞癌约占肺癌的30%～40%。中央型多见，约50%患者有支气管阻塞体征，痰检及支气管镜检阳性率较高。鳞癌多局限于胸腔，远处转移少。

1)大体和光镜：鳞癌早期仅可表现为黏膜粗糙、隆起，小的病灶可呈息肉状、菜花状或浅表浸润状，大的可呈巨块状。切面灰白灰黄，出血、坏死、空洞多见。周围肺实质有阻塞性肺不张、肺炎。光镜：依据癌细胞内角化、角化珠形成和细胞间桥等特征可将鳞癌分为高、中、低分化。肺鳞癌高分化少见，中、低分化多见，且同一癌组织中可见不同分化(见插页图6-1)。鳞癌中出现少数细胞内黏液，仍应诊断为鳞癌。鳞癌间质中纤维组织增生及急、慢性炎症细胞反应，癌旁支气管黏膜常有鳞状上皮化生、不典型增生，甚至可见原位癌。

2)鳞癌的变异型

(1)乳头状型：支气管腔内分化好的鳞癌呈乳头状增生，很少有间质浸润，坏死少见。多见于老年人，预后较好。

(2)透明细胞型：由大片透明细胞和灶性鳞样分化的肿瘤细胞组成。

(3)小细胞型：细胞较小，高的核/浆比，也可出现核与核的相嵌，灶性鳞样分化。与小细胞肺癌相比其细胞巢状结构明显，核仁明显，坏死少，间质成熟。

(4)基底样型：细胞形态同于皮肤、上呼吸道的基底细胞样癌。该型预后较差。

3)鉴别诊断：分化好的乳头状鳞癌与鳞形细胞乳头状瘤鉴别;分化差的鳞癌与大细胞癌、低分化腺癌鉴别;小细胞型鳞癌与小细胞癌鉴别;鳞癌与黏液表皮样癌、腺鳞癌也需鉴别。

2.小细胞癌小细胞癌与鳞癌相似，与吸烟有关，多见于老年男性，以中央型多见。小细胞癌约占肺癌10%～20%。易累及纵隔，很早就可出现区域淋巴结和远处转移，可出现一些异位激素相关的综合征及上腔静脉综合征。鉴于小细胞肺癌与其他类型肺癌的不同，人们习惯将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。WHO(1981年)将小细胞肺癌分为燕麦细胞型、中间细胞型、复合型。新的WHO(1999年)分为小细胞型和复合型。

1)大体和光镜：中央型起源于较大支气管，早期往往在黏膜下浸润性生长，侵及邻近的肺实质，后期往往成巨块，坏死常见。切面灰白色、质软。光镜(见插页图6-2)：稍大于淋巴细胞的小细胞呈巢状、串状或带状排列，部分细胞可呈梭形。胞质少，核为致密的圆形或卵圆形，往往核与核相嵌，染色质细。核仁不明显或缺如，核分裂常见。往往伴有明显坏死。间质一般没有淋巴细胞浸润，少数间质伴结缔组织增生。

2)小细胞癌的变异型：复合型小细胞癌即小细胞癌伴有分化性的鳞癌或腺癌组织，也可伴有梭形细胞癌、巨细胞癌。复合型小细胞癌临床特点及预后同于小细胞癌，但其发生于周边部较多，易手术切除。

3)鉴别诊断：需与不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、淋巴瘤、慢性炎症和转移性神经内分泌癌等鉴别。

3.腺癌近年流行病学研究显示腺癌明显增多，占肺癌的30%～40%。女性相对较多，腺癌发病年龄较鳞癌、小细胞癌年轻10岁左右。以周围型多见。除细支气管肺泡癌外，腺癌易向远处和脑转移，而且可以转移灶为首发症状。

1)大体和光镜：腺癌通常位于周边部，境界清楚，可呈分叶状，大小不等，易累及胸膜。切面灰白，坏死、出血常见，常伴有瘢痕。原发肺腺癌以单发结节型多见，多发小结节型或弥漫肺炎样浸润主要见于部分细支气管肺泡癌。另外，胸膜处的腺癌与恶性间皮瘤相似。光镜：腺癌细胞呈立方、柱状、多边形，部分为黏液细胞。可排列呈腺泡、管状、乳头状或巢状(见插页图6-3)。按细胞分化程度可分为高、中、低分化。新WHO分类依据腺癌的结构分为5型：腺泡型、乳头状型、细支气管肺泡癌、具有黏液分泌的实体型、混合型。细支气管肺泡癌被规定为所有癌细胞均沿肺泡壁生长(见插页图6-4)，进一步可分为非黏液性、黏液性和混合性。非黏液性癌细胞具有Clara细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞分化，黏液性癌细胞为杯状细胞和黏液柱状上皮。细支气管肺泡癌可呈周边单发、多发或弥漫，后两型可累及多叶肺甚至双肺，在临床上常误诊为炎症，但这类患者痰和支气管灌洗液涂片常为阳性。

2)腺癌的变异型

(1)分化好的胎儿型腺癌：少见，其中以中老年较多，多表现为周围型。光镜：瘤细胞为无纤毛的柱状上皮，胞质透明或淡伊红，富含糖原，常可见桑葚样结构。肿瘤间质成分良性，形态相似10～16周胎儿肺。该肿瘤可表达神经内分泌标志，预后良好。

(2)透明细胞腺癌：多数腺癌胞质透明。需与肾透明细胞癌鉴别。

(3)印戒细胞腺癌：癌细胞核偏位呈印戒样。

(4)黏液样腺癌：肺泡腔内充满黏液。

(5)黏液样囊腺癌：具有黏液生产的囊腺癌，形态似卵巢黏液囊腺癌。

3)鉴别诊断：对于老年人诊断肺腺癌往往需除外转移性腺癌，一般通过仔细询问病史、光镜检查及免疫组织化学可帮助诊断。其次，乳头状腺瘤、硬化性血管瘤、不典型腺瘤样增生及恶性间皮瘤需与腺癌鉴别。

4.大细胞癌细胞较大，光镜下没有肯定的鳞癌、小细胞癌和腺癌的特征。大细胞癌与吸烟有关，老年男性多见，占肺癌的10%～20%。随着电镜的应用，真正的大细胞癌很少。大细胞癌预后较差。

1)大体和光镜：大细胞癌中央型、周围型均有。肿块较大，坏死明显。光镜：多边形大细胞呈片状或巢状分布，胞质丰富，细胞分界清楚，排列较为松散，核大，核仁清楚，往往伴有大片坏死(见插页图6-5)。

2)大细胞癌的变异型

(1)大细胞神经内分泌癌：这是一类分化差、高度恶性，光镜下具有器官样、栅状、小梁状、菊形团排列的大细胞癌，坏死明显，核分裂多见，其神经内分泌分化需经免疫组织化学或电镜证实。

(2)淋巴上皮样癌：淋巴上皮样癌与EB病毒关系密切，形态与鼻咽部的淋巴上皮癌完全相同。癌细胞较大，核仁明显，未分化的肿瘤细胞呈巢状分布，周围有较多淋巴细胞浸润。

(3)基底细胞样癌：具有栅状排列基底样形态的大细胞癌，核分裂多见，预后较差。

(4)透明细胞癌：为纯透明细胞形态的大细胞癌，无鳞状细胞样、腺样成分。

(5)伴有横纹肌样表型的大细胞癌：胞质明显嗜伊红的大细胞癌。

3)鉴别诊断：需与分化差的腺癌、鳞癌、肉瘤、淋巴瘤及恶性黑色素瘤等鉴别。

5.腺鳞癌肿瘤必须具有光镜下肯定的鳞癌和腺癌成分。两种成分可多可少，但每一种成分必须多于10%才可诊断。光镜下腺鳞癌约占5%。临床及预后与腺癌基本相同。以周围型稍多。光镜：腺癌、鳞癌两种成分往往分开(见插页图6-6)，同一病例可出现分化不同的腺癌和鳞癌。有时需与高度恶性的黏液表皮样癌鉴别。

6.伴有多形性、肉瘤样或肉瘤性成分的癌

1)伴有梭形和(或)巨细胞的癌：这是WHO新提出的一个亚型。少见，约少于肺癌的1%。临床上呈高度恶性，肿块往往比较大，以周围型多见，易累及胸膜、浸润血管及转移，预后较差。光镜：可见到梭形细胞癌、巨细胞癌、鳞癌、腺癌及大细胞癌。依各种癌细胞比例的不同，可进一步分为梭形细胞癌、巨细胞癌和多形性癌(见插页图6-7)。如果出现小细胞癌成分，则诊断复合型小细胞癌。梭形细胞癌需与肉瘤鉴别，而巨细胞癌需与肺转移性绒癌鉴别。

2)癌肉瘤：WHO规定癌肉瘤由癌和肉瘤组成，而且必须具有肿瘤性骨、软骨、横纹肌等光镜下可以辨认的异源性间质成分才可诊断。占肺恶性肿瘤的0.2%～0.3%。如果没有异源成分则诊断为多形性癌。众多研究表明，肺多形性癌、梭形细胞癌多于癌肉瘤。癌肉瘤主要发生于老年男性，与吸烟有关。75%的肿块位于上叶，中央型多于周围型。中央型呈息肉状突向支气管腔内，周围型为分界清楚实质性肿块。光镜：恶性间质成分大部分以梭形细胞为主，伴有灶性骨肉瘤、软骨肉瘤或横纹肌肉瘤成分。癌肉瘤预后较差，中央型好于周围型。

3)肺母细胞瘤：与癌肉瘤相似，肺母细胞瘤由恶性上皮和恶性间质细胞组成，只是两种成分更为原始。该瘤少见，不到肺恶性肿瘤的1%。成人多见，周围型多见，肿块大，平均直径为10 cm。与吸烟有关，预后较差。光镜：原始的上皮细胞可呈条索、带状或巢状分布，在原始间质细胞中也可出现内膜样腺体和桑葚样细胞巢。间质细胞呈卵圆形或梭形，无分化特征，有时可见灶性不成熟横纹肌、软骨和骨(见插页图6-8)。

值得一提的是发生于儿童的肺母细胞瘤与成人型不同，只有恶性原始间质成分，而上皮成分良性或缺如。与吸烟无关，肿瘤往往呈囊性，好发胸膜区，又称胸膜肺母细胞瘤，可复发和转移。由于其间质成分有时异型不明显，易误诊为良性囊性病变。

7.类癌由神经内分泌细胞组成的恶性肿瘤，较少见，不到肺癌的5%。发病年龄较轻，中位年龄55岁。也可发生于儿童，是儿童原发肿瘤中最常见的一类。中央型、周围型均有。少数患者可出现类癌综合征、库欣综合征。依组织学形态不同可分为典型类癌和不典型类癌，后者占类癌11%～24%。典型类癌预后较好，不典型类癌较前者差。

1)典型类癌：中央型通常在大支气管内呈息肉状生长，表面黏膜完整，肿瘤可浸润支气管壁达周围肺实质。周围型呈结节状，边界清楚。光镜：典型类癌呈器官样结构，小梁状、巢状，细胞大小较一致，部分细胞为梭形，胞质中等伊红，核染色质细，核仁不明显，核分裂罕见，一般无坏死(见插页图6-9)。区域淋巴结转移少于5%，5年生存率为100%。

2)不典型类癌：肿块较大，可见灶性出血、坏死。光镜：细胞排列不典型，核有异型，核染色质深染，出现核仁，核分裂增多(＜10/10小时PF)，灶性坏死。区域淋巴结转移多见，可高达50%～70%，5年生存率约为69%。

3)微瘤(tumorlet)：又称类癌性微小瘤。WHO分类将其归入瘤样病变。因其与类癌关系密切，故在此介绍。微瘤是指少数增生的神经内分泌细胞组成的小结节。很少见，临床上可没有症状，影像学不易发现，常在尸检和手术切除标本中偶尔发现。病变很小，3～4 mm，呈灰白色小结节，可多灶性，可与周围型类癌相伴。光镜：增生的神经内分泌细胞大小一致，中等胞质，细胞可呈梭形，也可较小呈巢状分布。与类癌的区别是体积小于0.5 cm。其总体生物学行为良性，但个别也有淋巴结转移。

4)非小细胞肺癌伴有神经内分泌分化：是指光镜下没有分化特征，但免疫组织化学或电镜能够证实其存在神经内分泌分化。约占非小细胞癌的10%～20%。我们曾用一组神经内分泌标志物检测非小细胞肺癌的神经内分泌分化，结果24.1%的非小细胞肺癌表达神经内分泌标记，且以腺癌、大细胞癌的阳性比例较高。非小细胞肺癌伴有神经内分泌分化患者的生存率及对化疗的反应，文献报道结果不一，尚需进一步的研究。

8.唾液腺型癌

1)黏液表皮样癌：占肺癌的0.1%～0.2%。发病年龄4～78岁，其中约一半患者＜30岁。多数生长缓慢。肿瘤常位于支气管内呈息肉状生长，少数高度恶性者可浸润肺实质。光镜：黏液分泌细胞、鳞状细胞和中间型细胞依不同比例混合而成。低度恶性型：以腺样成分为主，中间型细胞、鳞状细胞往往小片状、实质状排列，没有核异型和坏死，核分裂少。高度恶性型：以中间型细胞、鳞状细胞为主，呈巢状、片状排列，中间混有少量分泌黏液的细胞，核分裂增多，核异型明显且有坏死。

2)腺样囊性癌：不到肺癌的0.2%。发病年龄18～79岁。肿块多位于气管、支气管呈息肉状、环状或弥漫浸润。光镜：形态同唾液腺腺样囊性癌，细胞小，核深染，排列呈筛孔状、小梁状、腺样、管状及实质区，间质中没有梭形细胞(见插页图6-10)。周围神经浸润较多见，约38%。预后较黏液表皮样癌差。

3)其他：可发生于唾液腺的腺泡细胞癌、恶性混合瘤、上皮肌上皮癌等均有报道。

9.不能分类的癌

(四)隐匿性癌、转移性肺癌及肺癌的异质性

1.隐匿性癌痰液脱落细胞学检查对早期鳞癌的发现具有重要意义。对痰检阳性而X线检查阴性的癌患者称为隐匿性癌。从痰液脱落细胞学检查最初发现癌细胞，到最后确定肿瘤部位的时间从几天到几年不等，半数患者不到70天。确定癌细胞来源的部位需要做支气管镜活检，且镜检阳性率的高低与支气管镜检查的次数有关。目前采用新型气管镜荧光自显系统检出原位癌和癌前期病变的敏感性比普通气管镜高50%。

2.转移性肺癌肺是转移性肿瘤最常见的部位。WHO将转移性肺癌列为单独的一大类。多数转移性肿瘤位于肺的外周部，且以肺下叶多见。几乎所有的实性肿瘤均可发生肺转移，以绒癌、恶性黑色素瘤、肾癌、乳腺癌、结肠癌、高度恶性肉瘤及生殖细胞肿瘤最多见。肺的转移性肿瘤大体上以多个结节最常见，也可出现孤立性结节、支气管内转移、肺淋巴管转移和胸膜转移。光镜：依原发肿瘤的不同而多种多样，诊断不是很困难。但有些腺癌、鳞癌在判断是原发性还是转移性时确实非常困难。鳞癌附近的支气管黏膜出现不典型增生或原位癌、腺癌周围出现蜂窝肺，或肺实质内邻近细支气管肺泡上皮出现不典型增生时倾向于原发性肺癌。免疫组织化学也可帮助诊断。

3.肺癌的异质性众多文献提示，45%～70%的肺癌是由两种或两种以上不同的细胞分化组成，这就是肺癌的异质性。WHO分类是基于光镜的形态分类，对部分肺癌的确切分类受到一定限制。光镜下诊断为鳞癌或腺癌，电镜下相当一部分肿瘤有鳞状细胞样分化又有腺样分化，可诊断为腺鳞癌。非小细胞肺癌通过免疫组织化学和电镜证实约20%含有神经内分泌分化。小细胞癌常与鳞癌、腺癌、大细胞癌相伴。由于肺癌的异质性明显，肺癌的组织学形态就显得更为复杂，需要不断修改完善其分类标准。

二、肺癌的分级

为了表示肿瘤恶性程度的高低，在病理学诊断中常依据光镜的观察对肿瘤进行分级，以便对临床治疗和预后的判断提供必要的信息。肿瘤的分级是根据其肿瘤细胞的分化程度来判定的。分化是指从胚胎时期的幼稚细胞逐步向成熟的正常细胞发育的过程。细胞形态或组织结构愈接近或相似于正常的细胞和组织结构，就表明分化好或高分化;反之，如细胞形态或组织结构愈远离或不相似于正常的细胞和组织结构，即为分化差或低分化。

肺癌的分级多用于鳞癌和腺癌。一般分为3级：Ⅰ级为分化好(又称高分化)，Ⅱ级为分化中等(又称中分化)，Ⅲ级为分化差(又称低分化)。

(1)鳞癌Ⅰ级：癌细胞排列有层次，癌巢中有明显角化珠、细胞内角化或发育良好的细胞间桥。

(2)鳞癌Ⅱ级：癌细胞分界尚清，癌巢周边核呈栅状排列，有细胞内角化及个别角化珠。

(3)鳞癌Ⅲ级：癌细胞大小不等，细胞间桥不明显，核异型性明显，核分裂多伴坏死。

(4)腺癌Ⅰ级：腺上皮排成管状、乳头状、肺泡状，细胞异型不明显，核分裂少见。

(5)腺癌Ⅲ级：肿瘤细胞呈片状、实质状排列，仅有灶性腺样结构或黏液分泌，细胞异型明显，核分裂多见，坏死明显。

(6)腺癌Ⅱ级：介于两者之间。

(7)腺鳞癌：分级标准同上。

(8)类癌：典型类癌分化好，不典型类癌分化中等。

(9)唾液腺型癌：多数分化好，少数属中等分化。

(10)小细胞癌、大细胞癌：具有多形性、肉瘤样或肉瘤成分者分化差。

应该指出的是分化好、中、差只是一个人为的标准，肺癌中同一个病变或同一张切片中都可出现不同分化的肿瘤。对于临床分期相同的患者，其分化程度往往与患者的预后有关。