生长基因与肺癌

第四节　生长基因与肺癌

一、与非小细胞肺癌有关的生长因子

目前，已发现10多种直接与非小细胞肺癌增殖有关的生长因子及其受体。主要有表皮生长因子(EGF)/EGF受体、转化生长因子(TGF)α/TGF受体等。此外，血管内皮细胞生长因子虽然不直接诱导肿瘤细胞生长，但可通过促进血管生长而间接促进肿瘤的生长，因此，从广义上讲，两者均为促进肿瘤生长的刺激因子，并在此予以简述。

(一)表皮生长因子和受体

表皮生长因子受体(EGF-R)是由癌基因c-erbB-1编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，它可由EGF、TGF-α和双调素等活性物质所激活。前两者激活细胞的增殖，而后者具有双向调节细胞增殖的功能。据Rusch等的研究结果显示，非小细胞肺癌瘤体组织中有45%出现EGF-R的过度表达，65%出现TGF-α的过度表达，38%为两者同时过度表达，而63%的瘤体组织中双调素的表达显示不足。实验研究更进一步表明，肿瘤细胞既可生成EGF或TGF-α，同时可生成EGF-R，如此形成自身的内循环路径而促进细胞的增殖，但同时EGF-R或TGF-α可以被单克隆抗体所封闭，从而抑制肿瘤的生长。

在实验性研究中发现，EGF-R蛋白质的抗原性较强，可以作为生物干预的靶子，通过单克隆抗体阻断酪氨酸激酶的活性，从而抑制下游蛋白的激活，达到抑制细胞生长的目的。

(二)血管内皮生长因子(VEGF)

在多种肿瘤中，发现VEGF的表达与微血管的密度呈正相关。人肺癌细胞株中均存在VEGF的mRNA，表明肺癌细胞可自身分泌VEGF。血管的生成既与肿瘤的生长有关，也与远处转移有关。血管丰富的肿瘤生长速度加快，且远处转移的风险增大。肿瘤细胞可通过新生血管进入血液循环而引起远处器官和组织以及淋巴结的转移。近来Gabrilovich等人发现，VEGF还有协助肿瘤细胞抑制机体免疫反应，从而逃逸免疫监视的潜能。

抗血管生成是一种新的生物靶向治疗方法，称为“休眠疗法”。目的是使肿瘤生长趋于稳定，或通过自身的细胞凋亡使病灶缩小。新生血管生成过程中主要包括3个主要环节：①内皮细胞增生;②内皮细胞外基质形成;③内皮细胞伸展。根据这3个环切可以研制相关药物，用以阻断新生血管的形成。抗VEGF的治疗应在肿瘤生长的初期阶段进行。从实验研究观察到，当肿瘤生长到一定体积时，抗VEGF的治疗对肿瘤已无明显的抑制作用，可能此时其他的肿瘤生长刺激因子发挥比VEGF更重要的作用。

二、与小细胞肺癌有关的生长因子

大多数小细胞肺癌具有神经分泌功能。在实验细胞株中，可以发现小细胞肺癌表达的多种神经肽和神经肽受体，其中部分神经肽可促进肿瘤细胞的分裂，因此，被认为是小细胞肺癌的生长因子。

(一)铃蟾肽样肽

铃蟾肽是两栖类的神经肽。在小细胞肺癌中可以分离到类似铃蟾肽的神经肽称为铃蟾肽样肽。当铃蟾肽样肽与肿瘤细胞膜上的G蛋白结合可启动第二信使级联反应，引起肿瘤细胞的增殖。

实验检测到，70%小细胞肺癌患者血浆中有铃蟾肽样肽或其前体浓度的升高，但在非小细胞肺癌中这些神经肽物质没有升高的现象。

(二)其他神经介质

包括血管升压素、缓激肽、缩胆囊肽、胃泌素、血管紧张素等，在大多数小细胞肺癌细胞均有这些神经肽受体的表达。但至今仍未有证据显示，这些神经肽可促进小细胞肺癌细胞的增殖，尽管所分泌的这些类神经肽物质可以产生神经-内分泌系统的副瘤综合征。