活体内诱导移植耐受

由于耐受诱导和维持存在多种理论和机制，导致有很多方法可以达到增强移植物存活的目标，但最有希望取代免疫抑制的替代方法是寻求诱导供体特异的免疫耐受。目前，诱导免疫耐受的方案进展迅速，但在临床上，尚没有任何一种耐受诱导方案可以取代全身的免疫抑制。

（一）移植物＋全身免疫抑制

全身免疫抑制是目前防止急性移植排斥反应的常用方法，也常用于维持同种植物的存活。从理论上讲，器官移植诱导微嵌合体可允许撤除这种治疗。目前已报道了少数这样的病例。但在临床中撤除免疫抑制仍很少进行尝试。较一致的看法是利用全身免疫抑制治疗的移植受体较少能诱导耐受，持续免疫抑制治疗对移植物的存活是必需的。

（二）供体特异性输血（DST）

输血源于矫正贫血，但现在认识输血也可以影响免疫系统，早在1974年，就已认识到肾移植前输血可改善移植物的存活。DST已用于诱导移植免疫耐受。在小鼠和大鼠移植模型中发现，DST可能消除或减慢移植排斥的发展。DST能够诱导无反应性状态的机制和否决细胞的活性。DST的耐受诱导成分未能明确证实，可能依赖于供体-宿主MHC错配的程度而有所不同。

（三）胸腺内抗原注射

在成年动物中通过将抗原引入胸腺，胸腺可被再训练识别外来抗原从而接收并视为自身抗原，机制目前仍不完全清楚。目前认为胸腺内注射供体抗原诱导耐受的几种可能机制包括克隆排除、无能以及供体特异性调节性T细胞的产生等。

（四）单克隆抗体治疗

针对在免疫激活和免疫反应中起重要作用的细胞表面分子的单克隆抗体，可用于操纵免疫系统。这种方法具有吸引力有几种原因。首先，单克隆抗体在多种个体中有一致的效用。其次，它们仅针对单一靶分子上的单一表位。最后，免疫细胞上的表面分子可跨种属存在，使在啮齿动物中发展的基于单克隆抗体的治疗可能应用于灵长类。

（五）干扰共刺激活化

现已认识到在TCR与MHC抗原复合物结合后，要完全激活T细胞，必须要有共刺激信号。CTLA4的融合蛋白，可有效阻断CD28与APC上B7-1/2的结合。延长肾脏、心脏及胰岛同种移植物的存活时间。给予CTLA4免疫球蛋白诱导耐受的机制可能包括抑制和选择性抑制Th1型免疫反应的免疫偏移。APC上的CD40和T细胞上的CD154的相互作用是先于共刺激诱导的重要步骤。在移植物存在的情况下，阻断共活化将导致在缺乏共刺激的情况下呈递抗原。抗CD154的单克隆抗体可延长胰岛同种移植物，但不延长皮肤同种移植物和大鼠至小鼠异种移植物的存活，原因尚不清楚。可能是由于皮肤中存在大量的郎罕细胞，可更加有效的提供共刺激信号。

（六）细胞疫苗应用

目前，在移植耐受诱导所采用的细胞疫苗方面的研究方面集中在：①CTLA4Lg-DC（即CTLA4Ig基因转染DC）；②调节性T细胞（tregnlatoyr cells）；③多聚甲醛处理的抗原递呈细胞（APC）。这三类细胞疫苗诱导移植耐受的机制主要包括：降低DC或APC细胞的抗原递呈能力、抑制效应性T细胞对移植物的破坏性攻击等。

（七）复合方法应用

在防止急性移植物排斥反应中，联合应用免疫抑制剂优于单一用药。同样，耐受诱导有多种方法，但没有任何一种方法可成功应用于所有种属以及所有移植物，这就导致了复合方案对耐受诱导的理论形成。阻止急性移植物排斥的复合方法分为两大类。一类是免疫抑制＋免疫调节；另一类是两种或以上的针对参与移植物排斥免疫不同成分的免疫调节方法。

综上所述，器官移植终生免疫耐受的成功诱导虽然还有待时日，但本研究所（重庆市器官移植基础研究所）的前期工作和国内外同行的研究进展无疑让我们看到成功的希望，也坚定了我们沿此道路继续前进的信念。我们有理由相信，像更换机器配件似的更换机体废旧器官的目标并不会是童话世界中的海市蜃楼。最后，我们奉以“前途光明，道路曲折”给移植界的同行共勉。

（吴　军）