烧伤创面加深的机制及防治措施

一、烧伤创面进行性加深的现象

早在20世纪50年代，人们就已经注意到烧伤创面早期进行性加深的现象，这一现象往往发生在伤后的数天内，它使原来较浅的创面转变为深度创面，这对临床上烧伤创面深度的判断和治疗方案的制订提出了挑战。皮肤烧伤后创面自中心向外存在三个同心圆的区带，即中央部分的凝固坏死区、最外层的充血反应区和介于两者中间的组织淤滞区。凝固坏死区是不可逆的组织损害。充血反应区组织损伤较轻，仅有轻度炎症反应，可自愈。组织淤滞区为可逆性的组织损害，组织可向存活或继续损害乃至坏死两个方向发展，被称为“间生态”组织。组织学动态观察发现，组织淤滞区在伤后即刻，仍可见局部血流灌注，但在伤后24 h内局部血流进一步淤滞，甚至导致血供中断而转化为凝固坏死区，使创面坏死组织范围扩大，临床上则表现为创面的进行性加深。深Ⅱ度创面一旦发生进行性加深，则可使真皮组织进一步被毁坏，成为Ⅲ度创面，严重影响预后和转归。研究发现，烫伤大鼠深Ⅱ度创面组织在伤后48h内，随着时间的推移，变性胶原部分逐渐增加，而正常胶原部分则逐渐减少，同时坏死或变性的组织细胞成分逐渐增加，这一变化在伤后48h最为明显。此外，在深Ⅱ度烧伤患者的创面组织学观察中同样发现了伤后24h内以正常胶原为主，而至伤后5d则变性胶原成分明显增加；伤后24h内组织细胞Vimentin抗原阳性表达，而伤后5d则Vimentin抗原染色脱失，提示组织细胞变性坏死数量增加。众多的临床观察也发现，创面深度在伤后2～3d发生改变，临床表现为创面的加深和扩大，提示了创面进行性加深现象的存在。

二、烧伤创面进行性加深的机制

很多因素参与了烧伤创面早期进行性损害的发生和发展，而且各种因素之间还存在着复杂的调控关系。目前，对组织进行性损害现象的确切机制仍不完全清楚。已有的研究结果表明，烧伤后局部微循环障碍、抗凝-纤溶系统功能改变所致的血液高凝状态、因创面坏死组织存在或感染所致的局部过度炎性反应，以及创面微环境改变等是组织进行性损害发生的重要原因。

1.微循环障碍　Jonsson等在实验中发现大鼠烧伤后1h内创面血流灌注量明显减少。Kim等观察到大鼠烧伤创面加深的同时，创面组织血流量进行性减少。烧伤后早期毛细血管阻力显著增加、通透性增高，导致组织水肿快速形成。因此，除热力直接损伤微血管导致微循环栓塞外，多因素造成的创面血流量进行性减少、组织缺血缺氧加剧，可能是导致早期创面加深的重要原因。

（1）水肿形成：烧伤后创面局部水肿是创面进行性加深的原因之一。水肿形成过程不仅可导致血液浓缩、加重血流淤滞，而且组织水肿还可导致组织压增加，压迫局部微循环，造成淤滞带组织血流进一步淤滞，加重组织缺血缺氧；而减轻组织水肿程度，则有利于组织的血液灌注，提示了组织水肿在创面进行性损害发生发展病理机制中的作用。血管通透性增加是烧伤水肿形成的主要原因，引起血管通透性增加的因素包括：热力造成毛细血管和小静脉内皮细胞受损，细胞肿胀、细胞间连接破坏、缝隙形成，易致水分通过扩大的血管内皮间隙丢失；烧伤创面释放的化学介质如组胺、缓激肽以及氧自由基等也是引起血管通透性增加的原因。

（2）血管内皮细胞的作用：创伤后血管内皮细胞被激活，其异常表现可概括为：加重炎症反应；释放多种炎性介质；由防凝变为促凝。另外，烧伤后循环血液中异常增多的物质（如LPS、TNF等）也可损伤内皮细胞。应用体外内皮细胞培养，证实烧伤患者伤后血清可损伤内皮细胞，降低内皮细胞的活力，使内皮单层通透性增高，从而加剧烧伤后血管内液体渗出，致组织水肿、缺血缺氧。

2.凝血系统功能障碍　对深Ⅱ度烧伤大鼠模型的研究结果表明，烧伤后2h创面纤溶反应激活，但在伤后24h已呈抑制状态，并持续至伤后10d，分析认为纤溶抑制因素可能来自伤后早期活性即已显著增强的创面纤溶酶原激活抑制物以及伤后24h起活性即已显著增强的α2抗纤溶酶。孙珍等对78例轻度、中度、重度和特重度不同程度烧伤的患者进行有关凝血、抗凝血、纤溶和血小板等21项指标检测发现，烧伤患者早期处于血栓前状态，表现为如下特点：①凝血因子增加；②抗凝血功能减弱；③纤溶功能相对不足；④TXB2明显增加、PGF1α显著降低，表示血小板被激活、血管内皮损伤，从而有利于血管收缩、血小板聚集；⑤血黏度和血球压积增高。

烧伤创面纤溶反应变化可能是机体的主动调节过程，烫伤后创面纤溶反应激活的同时创面内PAI:A增强，外周血α2抗纤溶酶活性增强，PLG:A由此升高，创面FDPs随之下降，提示机体对创面纤溶反应激活的抑制性调节。这一调节有利于纤维蛋白在创面局部继续沉积，并通过凝血因子Ⅷ和钙离子交联形成网络，以黏附、阻止细菌入侵，并可吸引炎性细胞发挥杀菌作用和参与创面愈合。但随着纤维蛋白在局部的大量沉积，则可使创面已淤滞的微循环阻塞，导致组织缺血坏死，发生创面进行性加深。研究还发现，烧伤后抗凝纤溶功能及其多种调控机制的改变与局部组织学观察所见的微血栓的形成以及变性胶原面积随病程进展而扩大的结果相吻合，说明烧伤后抗凝纤溶功能的改变可使创面局部的纤维蛋白不致溶解，从而成为创面早期进行性加深的一个重要因素。此外，烧伤后补体、激肽、缓激肽系统的激活和组胺的释放将进一步影响微血管的功能状态，也是组织进行性损害发生机制的重要因素之一。

3.创面局部炎症反应　创面局部受到烧伤打击后即可引起炎症反应。炎症反应是创面愈合过程的启动阶段，为创面愈合所必需，但过度炎症反应则可引起局部损伤，导致进行性损害的发生。

（1）中性粒细胞：王世筠等检测了烫伤大鼠外周血中性粒细胞数量、创面组织中髓过氧化物酶活性及丙二醛含量，认为激活的中性粒细胞在参与机体应激反应和免疫防御的同时，游离出血管到达组织间隙释放氧自由基、蛋白水解酶等造成组织新的损伤，从而引起创面的加深和扩大。

（2）坏死组织：创面坏死组织的存在是引起局部过度炎症反应的重要原因之一。皮肤组织烧伤后可合成一种脂蛋白复合物的毒性物质，对组织细胞具有损害作用。大量的坏死组织可激活巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞，释放氧自由基、溶酶体酶、细胞因子、前列腺素、白三烯等介质，这些炎症介质不仅能进一步激活局部炎性细胞产生过度炎症反应，对局部组织产生损害作用，而且还可直接或间接地损伤创缘和创面残存的组织修复细胞，如成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞，并阻止这些细胞向创面迁移而影响修复。此外，坏死组织存在于创面可成为细菌的良好培养基，增加创面感染的机会，加重局部的炎症反应。

深度烧伤创面如延迟手术，使创面坏死组织持续存在，可使创面局部炎症反应加重，创面加深，愈合延迟。陆树良等通过临床研究发现，深Ⅱ度创面如将坏死组织保留到伤后10～14d，则可见创面局部IL-8水平明显升高，局部组织大量中性粒细胞浸润，炎性反应程度明显加重，组织坏死范围亦明显扩大，原来残存的皮肤附件亦因炎症加重而消失，创面坏死组织向深层推进，创面愈合延迟；而按临床常规于伤后3～5d给予削痂手术，则该创面在伤后10～14d其局部释放IL-8的水平较坏死组织持续存在的创面和削痂前有显著降低，创面组织的中性粒细胞浸润和炎症反应程度减轻，皮肤附件得以保留，组织进行性损害发生较坏死组织持续存在的创面有所缓解，同时还可见局部EGF、PDGF-AB、bFGF等生长因子水平升高，局部新生毛细血管形成、新生胶原产生、部分上皮修复提前。这说明烧伤创面坏死组织持续存在可激发创面局部过度炎症反应，导致创面进行性损害的发生和发展，而早期切削痂封闭创面可减轻这种进行性损害。

4.创面微环境的改变　同一烧伤创面有疱皮的部位一般不加深，而疱皮脱落的部位明显加深，创面暴露干燥可使创面加深已达成共识，推测其原因在于疱皮作为一种生物敷料，有效地保护了创面微环境，使其局部湿润度、温度、pH值、无菌、血浆成分等接近于生理状态，有利于创面间生态组织和受损细胞的能量代谢和损伤修复，创面不再加深。而疱皮脱落的部位创面加深，也不是创面干燥单一因素所致，而是整个创面微环境改变，影响受损组织和细胞的能量代谢和损伤修复。由此提出创面微环境改变可能是创面加深的重要因素。

5.创面用药　有报道创面外用1%磺胺嘧啶银混悬液或龙胆紫导致浅Ⅱ度和深Ⅱ度烧伤创面加深的现象，但均为少量病例报道，尚缺乏系统科学的实验研究。

三、烧伤创面进行性加深的防治措施

针对烧伤创面早期进行性损害加深的机制，国内外学者对其防治措施进行了广泛而深入的研究，应用抗凝、促纤溶及改善局部炎症反应等手段防治创面进行性加深，取得了一定的进展。

（一）抗凝纤溶药物的应用

1.肝素类化合物　在抗凝药物中，肝素是一种传统的抗凝药物，但肝素分子量大，局部应用不易渗入组织，且半衰期短，作为创面局部用药的价值不高，而全身应用可有出血并发症，安全性不易掌握。类肝素与肝素具有相似的结构和生物学效应，它半衰期长，分子量小于肝素，创面外用较肝素更容易渗入组织中，且可避免全身应用时的出血倾向。通过给予烧伤大鼠创面外用类肝素软膏的动物实验发现，大鼠AT-Ⅲ活性在损伤后48h明显增强，创面组织FDP含量在伤后24h显著增加，表明动物抗凝和纤溶功能增强。组织学观察也显示，对照组动物的创面组织在伤后6～72h可见小血管扩张、充血、出血，局部小血管逐渐形成微血栓，残存正常毛囊减少，组织坏死达真皮深层，变性胶原纤维逐渐增多；而实验组创面局部微血栓形成和变性胶原纤维明显少于对照组，创面下正常毛囊数量较对照组多。提示局部应用类肝素可增强局部抗凝及纤溶的功能，从而改善局部血液循环、缓解微血栓的形成，改善组织损伤进行性加深的发生。

2.去纤维蛋白原制剂　通过全身性应用去纤维蛋白原制剂以降低血黏度、减少纤维蛋白沉积，从而缓解烧伤创面进行性加深的发生，是一种安全有效的临床手段。巴曲酶（batroxobin）是一种去纤维蛋白原制剂，它的主要作用机制是通过分解纤维蛋白原，使纤维蛋白原血浓度降低、血黏度下降、纤维蛋白沉积减少，达到防治血栓形成的目的。通过动物实验发现，烫伤后早期应用巴曲酶可使血纤维蛋白原浓度降低，血液黏稠度相应下降；同时又因为创面局部纤维蛋白沉积减少，创面局部的微循环得以改善，缓解了由于真皮缺血缺氧而引起的创面早期加深。这一结果在临床也得到了证实，对12例烧伤面积10%～30%的Ⅱ度烧伤患者，在伤后24h内给予静脉滴注，发现用药后患者血液纤维蛋白原、纤溶酶原、纤维蛋白降解D-二聚体和抗凝血酶Ⅲ等抗凝纤溶指标较对照组有明显改善，坏死组织脱落时间提前，浅Ⅱ度创面上皮化和愈合时间明显缩短。由于创面早期进行性加深是一个多因素综合作用的结果，巴曲酶仅起到在真皮微循环血流障碍方面的缓解作用，若能结合其他诸如阻断中性粒细胞和氧自由基对局部损害作用的手段，可能会有更好的效果。

（二）早期手术清除创面坏死组织

烧伤创面有其独特的病理生理过程，就创伤后炎症和组织进行性损害严重程度而言，烧伤导致的后果更甚于一般外伤，其根本原因在于烧伤造成的坏死组织本身。尽早清除坏死组织，使创面转变为近似一般外伤创面，可从根本上削弱因烧伤坏死组织激发的一系列炎症损害过程。以往的研究发现，深Ⅱ度烧伤创面以削痂方式去除坏死组织能改善局部过强的炎症反应，可有效改善创面进行性加深的发生，同时能增加局部生长因子（EGF、FGF-2、PDGF-AB和VEGF）的释放，促进创面愈合。此外，削痂手术本身还能促进新生血管化过程，对创面愈合起积极作用。但深Ⅱ度烧伤创面进行性加深常发生在伤后48h内，而传统的削痂手术时机往往选择在伤后的3～7d，此时炎症反应过程已被过度激活，创面淤滞带已发生进行性损伤。因此，传统的削痂手术时机能否有效地改善创面进行性加深的发生尚需进一步探讨。近年来，国内多数学者提出，在患者全身情况稳定的前提下，依据临床指标开展早期即伤后48h内进行切（削）痂植皮，防止了创面加深。王德昌等于烧伤后48h内采用磨痂术去除深Ⅱ度烧伤创面坏死组织，发现可有效促进创面愈合。动物实验研究结果表明，伤后早期磨痂能改善局部血液循环、减轻创面炎症反应，同时还能降低体循环中内毒素的脂多糖、炎症因子的水平。

（三）高压氧治疗

烧伤创面进行性加深发生的机制与创面微循环障碍、凝血异常以及过度炎症反应等因素所致的局部缺血缺氧状态有关，通过改善局部组织的缺血缺氧状态，则有望防止创面进行性加深的发生。高压氧治疗改善创面进行性加深及促进创面愈合的可能机制包括：①提高组织氧分压，增加血氧含量：通常在烧伤未愈合创面中呈现低氧状态，其氧张力一般在0.66～2kPa之间，这种张力水平可能足以维持组织的活力，但不能有效合成胶原等物质，而通过高压氧治疗可提高氧分压，使组织氧含量增加10倍，这对促进成纤维细胞的增生、新生血管的形成和胶原的产生有重要作用。②改善微循环：高压氧状态能使血管收缩，减少血流量约20%，使损伤区域血细胞渗出减少，出血和水肿减轻；但也有人认为高压氧能直接作用于血管平滑肌的β受体，解除血管痉挛，增加组织血流量，改善微循环。其对烧伤创面微循环的具体作用仍有待进一步阐明。③促进新生血管形成：高压氧可通过生成诱导血管生成的因子，加速毛细血管增生。④抗感染：与单纯应用高压氧或全身应用利奈唑胺（人工合成的唑烷酮类抗生素）相比，两者合用能更有效地降低纵隔炎大鼠组织的细菌含量。目前还应对高压氧治疗的启动时机、持续时间等进一步研究探讨。

（四）抗氧化治疗

缺氧状态下激活黄嘌呤氧化酶产生的氧自由基和中性粒细胞局部浸润后释放的氧自由基是导致组织损害的直接参与者，因此，可通过使用抗氧化剂来对抗创面组织进行性损害的发生。Ehrlich发现lazaroid（一种脂质过氧化抑制剂）可以阻止烧伤创面加深，但也有人使用二甲基亚砜来抗氧化，却并没有发现对烧伤创面加深有治疗效果。另外，维生素C和维生素E都是重要的抗氧化剂，具有减少烫伤组织的水肿和脂质过氧化、恢复红细胞功能、改善微循环等作用，但其确切的临床疗效和治疗机制仍有待于进一步探讨。

（五）保护创面微环境

水疱完整的烧伤创面血流恢复较好，对大水疱应仅做低位剪破引流，尽量保护疱皮完整性，它是Ⅱ度创面很好的保护膜。孙永华等对深Ⅱ度创面早期削痂后用异体皮覆盖创面，使烧伤转变成新的创伤，启动愈合过程，释放多种生长因子，有利于创面愈合。黄晓元等采用保留变性真皮大张自体皮移植修复功能部位深Ⅱ度创面取得了较好的外观和功能恢复，进一步研究表明，自体皮覆盖变性真皮创面后变性真皮7d成活，21d真皮形态、厚度同正常皮肤，60d后生物力学接近正常皮肤；在环境条件允许的情况下成纤维细胞热损伤变性后功能与形态均能恢复到正常状态，且功能恢复要早于形态。近些年，早期削痂后用去细胞真皮基质覆盖创面的应用日益普遍。冯祥生等报道，脱细胞真皮基质是良好的促创面上皮化的生物敷料，一次性覆盖可降低感染的发生率和炎症反应，缩短创面愈合时间，瘢痕轻，功能和外观恢复好。

（六）其他

Robson等研究发现应用1%醋酸甲泼尼龙减轻了猪烧伤创面真皮附件的损害，增加了真皮灌流，但之后研究人员采用丙酸氯倍他索（一种局部外用糖皮质激素类药物）却没有复制出相同的结果。解放军总医院第一附属医院李利根等对大鼠深Ⅱ度烧伤创面早期应用利多卡因，发现可减轻创面加深，其机制可能与抑制中性粒细胞浸润、减轻氧化损伤、改善组织活力等因素有关；全身应用表面活性剂poloxmamer-188可改善烧伤后皮肤毛细血管血流，减少皮肤血循环凝固带和淤滞带面积，推测其机制可能与及时封闭受损的细胞膜表面，抑制炎症反应等有关。还有研究发现，在烧伤模型中采用单克隆抗体抑制白细胞黏附可加速表皮细胞再生并改善局部血运，应用缓激肽受体拮抗剂NPC17731、C1抑制剂、三磷酸肌酐、PGI2及其类似物可减轻烧伤创面局部水肿。还有人用可溶性sCR1来封闭C3a和C5a，可减轻补体活化和中性粒细胞介导的组织损害作用。然而，这些方法目前均还处于实验阶段，距离临床应用还有一定的距离。