(一)染色体畸变发生的原因
染色体畸变可以自发地产生,也可通过物理的、化学的和生物的诱变作用而产生,还可由亲代遗传而来。造成染色体畸变的原因是多方面的,主要包括化学因素、物理因素和生物因素,这些因素与导致基因突变的因素基本相同。
1.化学因素 许多化学物质,如一些化学药品(环磷酰胺、氮芥、甲氨蝶呤等)、农药(美曲膦酯)、工业毒物(苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳)和抗代谢药、某些食品的防腐剂和色素等添加剂中所含的化学物质等,都可以引起染色体畸变。据调查,某些化工厂的工人由于长期接触苯、甲苯等,出现染色体数目异常和发生染色体断裂的频率远高于一般人群。农药中的除草剂和杀虫的砷制剂等都是一些染色体畸变的诱变剂。
2.物理因素 在自然界中存在的各种各样的射线可对人体产生一定的影响,但其剂量极微,因此影响不大。但大量的电离辐射对人类具有极大的潜在危险。例如,放射线物质爆炸后散落的放射性尘埃、医疗上所用的放射线等,对人体都有一定的损害。工业放射性物质的污染也可引起细胞染色体的改变。细胞受到电离辐射后,可引起细胞内染色体发生异常。畸变率随射线剂量的增高而增高;最常见的畸变类型有断裂、缺失、双着丝粒染色体、易位、核内复制、不分离等,这些畸变都可使个体的性状出现异常。射线的作用包括对体细胞和生殖细胞两个方面,如果一次照射大剂量的射线,可在短期内引起造血障碍而死亡。
3.生物因素 导致染色体畸变的生物因素包括两个方面:①由生物体产生的生物类毒素;②某些生物体(如病毒)本身可引起染色体畸变。
真菌毒素具有一定的致癌作用,同时也可引起细胞内染色体畸变,如曲霉素、黄曲霉素、棒曲霉素等均可引起染色体畸变;病毒也可引起宿主细胞染色体畸变,尤其是那些致癌病毒,主要是影响DNA代谢。当人体感染某些病毒(如风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒时),就有可能引发染色体的畸变。如果用病毒感染离体培养细胞,将会出现各种类型的染色体异常。
4.母亲年龄 当母亲年龄增长时,所生子女的体细胞中某一序号染色体有3条的情况要多于一般人群。母亲年龄越大(>35岁),生育唐氏综合征患儿的危险性就越高。但母亲生育年龄只是环境因子在体内累积作用的表现形式,这与生殖细胞老化及合子早期所处的宫内环境有关。一般认为,生殖细胞在母体内停留的时间越长,受到各种因素影响的机会越多,在以后的减数分裂过程中,容易产生染色体不分离而导致染色体数目异常。
(二)染色体数目异常及其产生机制
人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染色体称为一个染色体组(chromosome)。因此,精子和卵子为单倍体,以“n”表示,分别含有22条常染色体和1条性染色体。受精卵则为二倍体,以“2n”表示,包括22对常染色体和1对性染色体。以人二倍体数目为标准,体细胞的染色体数目(整组或整条)的增加或减少,称为染色体数目畸变。包括整倍体改变和非整倍体改变两种。
1.整倍性改变 如果染色体的数目变化是单倍体(n)的整倍数,即以n为基数,整倍地增加或减少,则称为整倍性改变,超过二倍体的整倍体被称为多倍体。
在2n的基础上,如果增加1个染色体组(n),则染色体数为3n,即三倍体;若在2n的基础上增加2个n,则为4n,即四倍体。三倍体以上的又统称为多倍体。如果在2n的基础上减少1个染色体组,则称为单倍体。
在人类中已知有三倍体和四倍体的个体,但只有极少数三倍体的个体能存活到出生,存活者多为2n/3n的嵌合体。有调查资料表明,在自发流产的胎儿中,有染色体畸变的占42%。其中,三倍体占18%,四倍体占5%,可见在流产的胎儿中三倍体是常见的类型。
整倍性改变的机制主要有双雌受精、双雄受精、核内复制和核内有丝分裂等。
(1)双雄受精:一个正常的卵子同时与两个正常的精子发生受精称为双雄受精。由于每个精子带有1个染色体组,所以当两个精子同时进入一个卵细胞时,就将两个染色体组同时带入了这一卵细胞,所形成的合子内则含有3个染色体组(三倍体),可形成69,XXX、69,XXY和69,XYY 3种类型的受精卵(图5-29)。
(2)双雌受精:一个二倍体的异常卵子与一个正常的精子发生受精,从而产生一个三倍体的合子,称为双雌受精。在卵细胞发生的第二次减数分裂过程中,次级卵母细胞由于某种原因未形成第二极体,因此应分给第二极体的染色体组仍留在卵细胞中,使该卵细胞成为异常的二倍体卵细胞。当它与一个正常的精子结合后,就将形成含有3个染色体组的合子(三倍体),可形成69,XXX或69,XXY两种核型的受精卵(图5-29)。
(3)核内复制:核内复制是在一次细胞分裂时,DNA不是复制1次,而是复制了2次,而细胞只分裂了1次。这样形成的两个子细胞都是四倍体,这是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一。
图5-29 双雄受精和双雌受精
A、B、C.双雄受精;D、E.双雌受精
(4)核内有丝分裂:在细胞分裂时,染色体复制了1次,但至分裂中期时,核膜仍未破裂、消失,也无纺锤体的形成,因此,细胞分裂未能进入后期和末期,没有细胞质的分裂,结果细胞内含有4个染色体组,形成了四倍体,即核内有丝分裂。
2.非整倍性改变 一个体细胞的染色体数目增加或减少了1条或数条,称非整倍体,这是临床上最常见的染色体畸变类型。发生非整倍体改变后,会产生亚二倍体、超二倍体等。亚二倍体即在2n的基础上,减少了1条或几条染色体。①亚二倍体:指体细胞中染色体数目少了1条或数条。若某对染色体少了1条(2n-1),细胞染色体数目为45,即构成单体型。临床上常见的有21号、22号和X染色体的单体型,核型为45,XX(XY),-21、45,XX(XY),-22和45,X。核型为45,X的个体往往是由于X染色体的丢失所至,具有这种核型的个体,多在胚胎期流产,少数存活的个体。由于缺少1条X染色体,具有性腺发育不全等临床症状。②超二倍体:指体细胞中染色体数目多了1条或数条。在超二倍体的细胞中某一同源染色体的数目不是2条,而是3条、4条……若某对染色体多了1条(2n+1),细胞内染色体数目为47,即构成该染色体的三体型,这是人类染色体数目畸变中最常见、种类最多的一类畸变。
三体型以上的整倍性改变统称为多体型,如四体型、五体型等。多体型常见于性染色体中,如性染色体四体型(48,XXXX、48,XXXY、48,XXYY)等。
同时存在2种或2种以上核型的细胞系的个体称嵌合体(mosaic)。如46,XX/47,XXY、45,X/46,XX等。嵌合体可以是数目异常之间、结构异常之间以及数目和结构异常之间的嵌合。
非整倍体的产生机制是在性细胞成熟过程或受精卵早期卵裂中,发生了染色体不分离或染色体丢失。
(1)染色体不分离:在细胞进行分裂的过程中,一对同源染色体或姐妹染色单体彼此没有分离,而是同时进入一个子细胞,结果所形成的两个子细胞中,一个将因染色体数目增多而成为超二倍体,另一个则因染色体数目减少而成为亚二倍体,这个过程称为染色体不分离。染色体不分离可以发生在细胞的有丝分裂过程中,也可以发生在配子形成时的减数分裂过程中(图5-30)。
(2)染色体丢失:在细胞有丝分裂过程中,某一染色体未与纺锤丝相连,不能移向两极参与新细胞的形成;或者在移向两极时行动迟缓,滞留在细胞质中,造成该条染色体的丢失而形成亚二倍体。染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式。
图5-30 减数分裂中染色体不分离
A.减数分裂Ⅰ同源染色体不分离;B.减数分裂Ⅱ姐妹染色单体不分离
(三)染色体结构畸变及其产生机制
染色体结构畸变的发生受多种因素的影响,如物理因素、化学因素、生物因素和遗传因素等。在这些因素的作用下,首先是染色体发生断裂,然后是断裂片段的重接。断裂的片段如果在原来的位置上重新接合,即染色体恢复正常,不引起遗传效应。如果染色体断裂后未在原位重接,也就是断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失,则可引起染色体结构畸变。
人类细胞遗传学命名的国际体制(ISCN)制定了有关人类染色体以及染色体畸变等的命名方法。结构畸变染色体核型的描述方法有简式和详式两种。①简式:在简式中,对染色体结构的改变只用其断裂点来表示。按国际命名规定,应依次写明染色体总数、性染色体组成,然后用一个字母(如t)或三联字符号(如del)写明重排染色体的类型,其后的第一个括弧内写明染色体的序号,第二个括弧写明区号、带号以表示断点。②详式:在详式中,除了简式中应写明的内容外,与简式有所不同,即是在最后一个括弧中不是只描述断裂点,而是描述重排染色体带的组成。染色体畸变描述中常见符号见表5-8。
表5-8 染色体畸变描述中常见符号
临床上常见的染色体结构畸变有缺失、重复、易位、倒位、环状染色体和等臂染色体等。
(续 表)
染色体断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制。
1.缺失(deletion,del) 是染色体片段的丢失,缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失。
(1)末端缺失:是指染色体从断点到末端丢失;如图5-31A所示,1号染色体长臂的2区1带发生断裂,其远侧段(q21→qter)丢失。这条染色体是由短臂的末端至长臂的2区1带所构成。这种结构畸变的简式描述为46,XX(XY),del(1)(q21);详式描述为46,XX(XY),del(1)(pter→q21)。
图5-31 缺失
A.末端缺失;B.中间缺失
(2)中间缺失:是指一条染色体的同一臂上发生了两次断裂,两个断点之间的无着丝粒片段丢失,其余的两个断片重接。如图5-31B所示,3号染色体长臂上的q21和q31发生断裂和重接,这两断点之间的片段丢失。这种结构畸变的简式描述为46,XX(XY),del(3)(q21q31);详式描述为46,XX(XY),del(3)(pter→q21::q31→qter)。
2.重复(duplication,dup) 是一个染色体上某一片段增加了1份以上的现象,使这些片段的基因多了1份或几份。原因是同源染色体之间的不等交换或染色单体之间的不等交换以及染色体片段的插入等。
3.倒位(inversion,inv) 是某一染色体发生两次断裂后,两断点之间的片段旋转180°后重接,造成染色体上基因顺序的重排。
(1)臂内倒位:是指一条染色体的某一臂上同时发生了两次断裂,两断点之间的片段旋转180°后重接。如图5-32A所示,1号染色体p22和p34同时发生了断裂,两断点之间的片段倒转后重接,形成了一条臂内倒位的染色体。这种结构畸变的简式描述为46,XX(XY),inv(1)(p22p34);详式描述为46,XX(XY),inv(1)(pter→p34::p22→p34::p22→qter)。
(2)臂间倒位:是指一条染色体的长、短臂各发生了一次断裂,中间断片颠倒后重接。如图5-32B所示2号染色体的p15和q21同时发生了断裂,两断点之间的片段倒转后重接,形成了一条臂间倒位染色体。这种结构畸变的简式描述为46,XX(XY),inv(2)(p15q21);详式描述为46,XX(XY),inv(2)(pter→p15::q21→p15::q21→qter)。
4.易位(translocation,t) 一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上,称为易位。常见的易位方式有相互易位、罗伯逊易位和插入易位等。
(1)相互易位:是指两条非同源染色体同时发生断裂,断片交换位置后重接。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时,则称为平衡易位。如图5-33所示,2号染色体长臂2区1带和5号染色体长臂3区1带同时发生了断裂,两断片交换位置后重接,形成两条衍生染色体。这种结构畸变的简式描述为46,XX(XY),t(2;5)(q21;q31);详式描述为46,XX(XY),t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;5pter→5q31::2q21→2qter)。
图5-32 倒位
A.臂内倒位染色体;B.臂间倒位染色体
图5-33 染色体相互易位
(2)罗伯逊易位:这是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式。当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后,二者的长臂在着丝粒处接合在一起,形成一条由长臂构成的衍生染色体;两个短臂则构成一个小染色体,小染色体往往在第二次分裂时丢失,这可能是由于其缺乏着丝粒或是由于其完全由异染色质构成所至。由于丢失的小染色体几乎全是异染色质,而由两条长臂构成的染色体上则几乎包含了两条染色体的全部基因,因此,罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体,但表型一般正常,只在形成配子的时候会出现异常,造成胚胎死亡而流产或出生先天畸形等患儿。如图5-34所示,14号染色体短臂的1区1带(14p11)和21号染色体的长臂的1区1带(21q11)同时发生了断裂,两条染色体带有长臂的断片相互连接,即在着丝粒部位融合,形成的衍生染色体包含了21号染色体的21q11→qter节段和14号染色体14p11→qter节段,其余的部分均丢失。这种结构畸变的简式描述为45,XX(XY),-14,-21,+t(14;21)(p11:q11);详式描述为45,XX(XY),-14,-21,+t(14;21)(14qter→p11::21q11→21qter)。
5.环状染色体(ring chromosome,r) 一条染色体的长、短臂同时发生了断裂,含有着丝粒的片段两断端发生重接,即形成环状染色体。如图5-35所示,2号染色体的p21和q31分别发生了断裂,断点以远的片段丢失,含有着丝粒的中间片段两断端p21与q31相接形成环状染色体。这种结构畸变的简式描述为46,XX(XY),r(2)(p21q31);详式描述为46,XX(XY),r(2)(p21→q31)。
图5-34 罗伯逊易位
图5-35 环状染色体
6.双着丝粒染色体(dicentric chromosome,r) 两条染色体同时发生一次断裂后,两个具有着丝粒的片段的断端相连接,形成了一条双着丝粒染色体。如图5-36所示,5号染色体的q31和9号染色体的q21分别发生了断裂,两个具有着丝粒的染色体片段断端相互连接,形成了一条双着丝粒的衍生染色体。这种结构畸变的简式描述为46,XX,dic(5;9)(q31;q21);详式描述为46,XX,dic(5;9)(5pter→5q31::9q21→9pter)。
7.等臂染色体 一条染色体的两个臂在形态遗传结构上完全相同,称为等臂染色体(isochromosome,dic)。等臂染色体一般是由于着丝粒分裂异常造成的。在正常的细胞分裂中,着丝粒纵裂,姐妹染色单体分离,形成两条具有长、短臂的染色体。如果着丝粒横裂,长臂、短臂各自形成一条染色体,即形成了一条具有两个长臂和一条具有两个短臂的等臂染色体,以X染色体为例:①具有两个长臂的等臂染色体的简式描述为46,X,i(Xq);详式描述为46,X,i(X)(qter→cen→qter)。②具有两个短臂的等臂染色体的简式描述为46,X,i(Xp);详式描述为46,X,i(X)(pter→cen→pter)(图5-37)。
图5-36 双着丝粒染色体
图5-37 等臂染色体
A.短臂等臂染色体;B.长臂等臂染色体
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