连锁隐性遗传

控制一种性状或疾病的基因位于X染色体上,并且是隐性基因,这种遗传方式称为X连锁隐性(X-linked recessive,XR)遗传,由X染色体上隐性致病基因引起的疾病称为XR遗传病。大部分的X连锁遗传病都属于XR遗传病,如红绿色盲、血友病A、进行性假肥大性肌营养不良、肾性尿崩症和自毁容貌综合征等(表5-5)。

表5-5　一些常见且重要的X连锁隐性遗传病

血友病A(hemophilia A)(MIM#306700)又称甲型血友病、抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症、第Ⅷ因子缺乏症、经典型血友病。血友病A发病年龄多在儿童期,患者轻微外伤后出血不止。皮肤出血往往为缓慢持续地渗血,可形成皮下血肿;关节、肌肉出血常累及关节血肿,以踝、膝、肘关节多见,可导致跛行,不经治疗者往往造成关节永久性畸形;严重者可因颅内出血而致死。男性发生率较高(1/6 000),约占血友病总数的85%。

研究表明,凝血因子Ⅷ是一个复合分子,由3种成分构成:抗血友病球蛋白(AHG)(ⅧAHG);Ⅷ因子相关抗原(ⅧAgn);促血小板黏附血管因子(ⅧVWF)。

血友病A是一种XR遗传病,是因AHG遗传性缺乏所致,其基因定位于Xq28,基因全长超过186kb,几乎占X染色体的0.1%,有26个外显子和25个内含子组成。编码2 351个氨基酸残基组成的凝血因子Ⅷ,参与凝血过程。AHG基因的突变具有高度遗传异质性,涉及缺失、插入、核苷酸取代和移码。近来发现约40%血友病A的患者是由于AHG基因第22内含子的倒位所致病。

如用Xd代表血友病A基因,XD代表相应的正常等位基因。在XR遗传中,患者的基因型有两种:Xd Xd(女性患者)、Xd Y(男性患者)。女性杂合子(XD Xd)携带有隐性致病基因,但表型正常。XD Y为男性正常,XD XD为女性正常。由于在XR遗传中,男性具有一个隐性致病基因即可致病,所以,男性的患病率即为致病基因的频率。而女性必须在两条X染色体上都有隐性致病基因时才会患病,即女性的患病率为致病基因频率的平方,即男性患病率的平方。所以在XR遗传病中男性患者远多于女性患者。群体中男性发病率为a,致病基因(Xd)的频率为q=a,女性红绿色盲(Xd Xd)的发病率为q2=a2。

图5-15为一血友病A的系谱。这是历史上一个著名的血友病A家系,其第一代的致病基因携带者为19世纪英国的维多利亚女王,致病基因通过通婚传到多个国家的皇室成员,因此血友病A又被称为皇室病。

图5-15　英国的维多利亚女王血友病A家族系谱

若血友病A女性携带者与正常男性婚配(图5-16),其后代中女儿将全都正常,但有50%为携带者;儿子中将有50%为正常,50%为患者。

当正常女性与血友病A男性患者婚配时,其后代中女儿都表现正常,但由于父亲X染色体上的致病基因一定会传递给女儿,因此她们全是致病基因的携带者,并且可能再将致病基因传递给下一代;同时由于交叉遗传现象,XR中不存在致病基因从男性向男性的传递,所以儿子不会带有致病基因,表现全部正常(图5-17)。

当血友病A女性携带者与血友病A男性患者婚配时,其后代中女儿将有50%为携带者,50%为患者;儿子中将有50%正常,50%为患者(图5-18)。如红绿色盲患者与正常男性婚配时,其后代儿子全部是患者,女儿全部是携带者。

图5-16　XR女性携带者与正常男性婚配致病基因传递规律

图5-17　XR正常女性与男性患者婚配致病基因传递规律

图5-18　XR女性携带者与男性患者婚配致病基因传递规律

综上可看出X连锁隐性遗传系谱的特点如下:①系谱中男性患者远多于女性患者,特别是在一些发病率低的疾病中往往仅有男性患者。②双亲无病时,儿子可能发病,女儿则不会发病;儿子如果发病,其母亲肯定是携带者,女儿也有50%的可能性是携带者,男性患者同胞再发风险为50%。③由于交叉遗传,男性患者的兄弟、姨表兄弟、外甥、舅父、外孙等均有患病的可能,即与男性患者的母亲有血缘关系的男性都有可能患病(有时表现为患者的外祖父发病,在这种情况下患者的舅舅表型一般正常)。④如果女性是患者,其父亲一定是患者,母亲是肯定携带者或患者。⑤系谱中看不到连续传递,常为散发,出现隔代遗传的现象。