连锁显性遗传

控制一种性状或疾病的基因位于性染色体上,那么该基因的传递就与性别相关,其遗传方式称为性连锁遗传(sex-linked inheritance),又称为伴性遗传。性连锁遗传按照传递基因所在性染色体的不同可分为X连锁遗传(X-linked inheritance,XL)和Y连锁遗传(Y-linked inheritance,YL)。X连锁遗传又根据基因显隐性的不同分为X连锁显性遗传和X连锁性隐遗传两种。

控制一种性状或疾病的基因位于X染色体上,其性质又是显性的,这种遗传方式称为X连锁显性(X-linked dominant,XD)遗传,符合此种遗传方式的疾病称为X连锁显性(XD)遗传病。目前所知的XD遗传病有几十种,如家族性低磷酸血症佝偻病、遗传性肾炎、色素失调症和口-面-指综合征Ⅰ型等(表5-4)。

表5-4　一些常见且重要的X连锁显性遗传病

正常男性的核型中有1条X染色体和1条Y染色体,男性的X染色体一定是从母方遗传下来,将来只能遗传给女儿;所以,在X连锁遗传中,男性的致病基因只能从母亲传来,将来传给女儿,不存在从男性向男性的传递,称为交叉遗传(criss-cross inheritance)。在XD遗传中,由于致病的基因是显性基因,只要在任何一条X染色体上携带有1个致病基因都将产生相应的疾病。由于女性有2条X染色体,因此在XD遗传中,女性的发病率约等于男性发病率的2倍。男性只有1条X染色体,其X染色体上的基因不是成对存在的,在Y染色体缺少相对应的等位基因,故又称半合子。但在病理表现上,男性患者病情往往较女性患者为重,其原因是女性患者往往是杂合子,有一正常基因的存在,而男性患者仅具有一个致病基因。

家族性低磷酸血症佝偻病(hypophosphatemic rickets)又称抗维生素D佝偻病(vitamin D resistant rickets),是一种以低磷酸盐血症导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病。患者由于PHEX基因(OMIM#307800)(定位于Xp22.2-p22.1)突变,导致调节磷代谢的膜蛋白异常,肾小管对磷酸盐再吸收障碍,钙的吸收不良而影响骨质钙化,形成佝偻病。

患儿多于1岁左右下肢开始负重后发病,最先出现的症状为“O”形或“X”形腿,严重的有进行性骨骼发育畸形和身材矮小。女性患者的病情较男性患者轻,少数只有低磷酸血症,而无佝偻病的骨骼变化,这可能是女性患者多为杂合子,其中正常X染色体的基因还发挥一定的作用。患者服用常规剂量的维生素D无效,只有大剂量补充维生素D和磷才能见效,因此称为抗维生素D佝偻病。

低磷酸血症致病基因PHEX定位于Xp22.2-p22.1,1997年被克隆。PHEX由18个外显子编码149个氨基酸残基,86.5k Da的蛋白质,属于Ⅱ型膜整合的锌依赖性内肽酶家族。点突变和缺失是导致发病的主要原因。

如以XD表示家族性低磷酸血症佝偻病致病基因,Xd表示相应的正常基因,XD XD、XD Xd为女性患者,但是XD XD个体在人群中的频率极低,所以女患者大部分为XD Xd;Xd Xd为女性正常,XD Y为男性患者、Xd Y为男性正常。男性半合子患者(XD Y)与正常女性(Xd Xd)间的婚配致病基因传递规律见图5-12,由于交叉遗传,男性患者的致病基因一定传给女儿,而不会传给儿子。男性患者的女儿都将是患者,儿子全部正常。所以,从图5-13系谱中也可见Ⅰ1和Ⅲ2两个男性患者的女儿都是患者,儿子全部正常;故临床上针对XD中这种婚配形式进行遗传咨询时,选择生男孩是正确的决策。

女性杂合子患者(XD Xd)与正常男性(Xd Y)之间的婚配致病基因传递规律见图5-14,类似于AD遗传,子女中各有50%的患病风险。

图5-12　XD男性患者与正常女性婚配致病基因传递规律

图5-13的家族性低磷酸血症佝偻病的系谱反映了X连锁显性遗传系谱的特点:①系谱中常可看到连续传递的现象,这一点与常染色体显性遗传一致。②患者双亲中,必有一方是本病患者;双亲无病,则来源于新生突变。③系谱中女性患者多于男性患者(约为男性的2倍),前者病情往往较后者轻。④由于交叉遗传,男性患者后代中,女儿都发病,儿子都正常;男性患者的母亲也一定是患者;女性患者(杂合子)后代中,子女将各有50%可能发病。

图5-13　一个家族性低磷酸血症佝偻病系谱

图5-14　XD女性患者与正常男性婚配致病基因传递规律