抗生素的联合应用与配伍

（一）目的

联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免耐药性的产生。不同种类抗生素联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果。按其作用性质可分为四类。

1.繁殖期杀菌药 有β-内酰胺类、头孢菌素族。

2.静止期杀菌药 如氨基糖苷类、多黏菌素类。

3.速效抑菌药 四环素类、氯霉素类、大环内酯类等。

4.慢效抑菌药 如磺胺类。不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果。

（二）作用

抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况：协同、累加、无关或拮抗作用。据报道两种抗菌药物联合应用时约25%发生协同作用，60%～70%为无关或累加作用（大多数为无关作用）；而发生拮抗作用者仅占5%～10%，繁殖杀菌期杀菌药与静止杀菌药联用后获协同作用的机会增多；快效抑菌药与繁殖期杀菌药联合可产生拮抗作用；快效抑菌药之间联合一般产生累加作用，快效与慢效抑菌药联用也产生累加作用；静止期杀菌药与快效抑菌药联用可产生协同和累加作用；繁殖期杀菌药与慢效抑菌药联用呈无关作用。繁殖期、静止期杀菌药、快速抑菌药联合应用，常发生协同和累加作用。

（三）指征

联合用药适应证：临床没有明确指征不宜联合应用抗生素，不合理的联用不仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。因此要严格控制联合用药。以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征。

1.混合感染。

2.严重感染。

3.感染部位为一般抗菌药物不易透入者。

4.抑制水解酶的菌种感染者。

5.为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者，而该类细菌极易产生耐药性；如结核菌。

（四）常见病原菌的联合用药

在病原菌及过敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用抗生素进行治疗，即经验用药。药敏试验有结果后，再根据药敏试验选用抗生素。

1.葡萄球菌感染 约90%的葡萄球菌株能产生青霉素结合蛋白、PBP2a（MRSA菌株具有的青霉素结合蛋白）和β-内酰胺霉，对青霉素G、氨基苄青霉素及四环素高度耐药。近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，而对庆大霉素、氯霉素、多西环素等耐药率低，对头孢噻吩、头孢吡啶、万古霉素及利福平极少耐药。败血症等严重感染时，联合用药以杀菌药物为优，如①庆大霉素加耐青霉素酶的青霉素；②庆大霉素加红霉素或氯霉素；③头孢噻吩或万古霉素加利福平。

也有人主张以红霉素或头孢菌素为基础联合应用其他抗生素，如①红霉素加氯霉素；②红霉素加庆大霉素或卡那霉素；③红霉素加利福平或杆菌肽；④先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素；⑤先锋霉素加万古霉素或杆菌肽。

2.肠杆菌感染 肠杆菌科也是较常见的致病菌，且耐菌株多。大多数大肠埃希菌对链霉素、四环素耐药，但对氯霉素、复方新诺明及呋喃妥英、诺氟沙星（氟哌酸）等耐药率低，氨基糖苷类抗生素对革兰阴性杆菌作用有其优点，但因耐药菌株多，所以常需联合用药，如①氨基糖苷类加广谱青霉素；庆大霉素或阿米卡星加氨苄西林或哌拉西林；②氨基糖苷类加头孢菌素（头孢唑啉、头孢呋辛等）；β-内酰胺类抗生素联合可能出现拮抗作用要注意。

3.铜绿假单胞菌感染 铜绿假单胞菌为较顽固的致病菌，常导致院内交叉感染，且耐药现象越来越重，多采用联合用药。临床上多采用庆大霉素或阿米卡星与多黏菌素、磺苄西林、呋布西林或哌拉西林联合。

4.变形杆菌感染 以卡那霉素或庆大霉素为基础，联合应用氨基苄西林或羧苄西林。

5.伤寒杆菌感染 伤寒杆菌耐药率不断上升，甚至出现耐多种药物的菌株。临床上可选用庆大霉素、诺氟沙星、呋喃唑酮等药物联合应用。

6.链球菌感染 青霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因与氨基糖苷类联用而加强，如草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染时用青霉素加链霉素（或其他氨基糖苷类抗生素）效果很好。

（五）抗菌药的配伍

在某些情况下，医师只考虑到联合用药的协同和累加作用，而忽视了药效学中的互斥作用。如青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖苷类与β-内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。青霉素类遇湿后会加速分解，在溶液中不稳定，时间越长则分解越多，使药效降低甚至消失。所以青霉素类宜应用前溶解配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。头孢菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较低且易受p H的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物（如维生素C、氨基酸等）或碱性药物（如氨茶碱等）配伍。青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主药分解增快而导致疗效降低。另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中；两性霉素B不能溶在生理盐水中。青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中，于0.5～1h滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度，而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。某些抗菌药物的联用，除协同作用外毒性也增加，如两种以上氨基糖苷类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强，神经肌肉阻滞。不同种类抗菌药物联用也可致某些毒性增加，如氨基糖苷类与头孢菌素联用可致肾毒性增强；其与其他药物联用如与强效利尿药联用，可使耳毒性增强。此外，抗生素与输液的配伍也可影响抗生素的疗效。因此临床医师在联合用药和配伍时，应全面考虑这些副作用和不良反应，以做到安全、合理、有效地使用抗菌药物。