垂体后叶激素和水平衡试验

正常人的水平衡包括水的摄入产生及水的排泄两大部分,正常情况下两者保持平衡。内生水每天平均300ml,水的排泄途径包括皮肤、胃肠道、呼吸道及肾脏等。肾脏主要通过稀释或浓缩尿液来实现对水的调节,其中主要依赖下丘脑室上核和室旁核分泌的抗利尿激素(ADH)的精密作用完成。ADH的合成、分泌、作用任一环节发生障碍都会引起水代谢的失衡。

人抗利尿激素(ADH),即精氨酸血管加压素(AVP)是由下丘脑视上核及室旁核分泌,基因位于第20对染色体上,含有3个外显子和2个内含子。AVP的前体prepro AVP由信号肽、AVP、神经素及糖蛋白等部分组成,其中信号肽、AVP及神经素由第一外显子编码,神经素中间部分由第二外显子编码,神经素末端部分及糖蛋白由第三外显子编码。prepro AVP在神经核形成后转移到内质网,先去除信号肽成为pro AVP,随后进入到小泡中,从视上核沿神经轴下行,同时去除神经素及糖蛋白,到达垂体后叶并储存于该处。研究发现AVP-神经素基因突变可以引起中枢性尿崩症,但引起AVP释放缺陷的机制尚不明确。AVP的生理作用包括:①维持体液平衡,抗利尿作用;②促进血管平滑肌收缩;③在维持正常的心血管功能方面作用可能不大,但在特殊情况如失血、失水、血容量减少时,体内AVP会增加,引起血压升高;④有微弱的催产和泌乳作用;⑤促进CRH和ACTH的释放,生理浓度的AVP促进TSH释放,其作用强度与TRH相当;⑥增加人类或动物的记忆功能,提高疼痛阈值,镇痛作用;⑦促进肝糖原分解,升高血糖;⑧引起血小板聚集。AVP受体是一种G蛋白偶联受体,根据结构、药理学特性与体内分布和功能情况,分别有V 1a,V 1b和V 2 3种受体。其中只有V 2受体参与调节体内水代谢,主要分布在肾集合管,由370个氨基酸组成,V2受体基因突变会导致肾性尿崩症。其他作用可能由V 1a,V 1b介导,与磷脂酶C偶联。AVP与肾远曲小管集合管的相应受体结合后,激活腺苷酸环化酶,c AMP生成增多,蛋白激酶被激活,促进管腔上膜蛋白磷酸化和水孔蛋白-2的表达,允许肾小管原尿水分子向细胞内移动,并在水通道蛋白-3和4作用下穿过细胞基底膜,渗入到细胞组织间隙,完成了水的重吸收过程。水孔蛋白-2的数量和肾髓质渗透梯度决定着水分子转运的速率。细胞间的紧密连接部分防止非转运水分子的流动。水通透性增加,使水分顺着渗透压差从管腔进入肾间质,然后进入血液,大量水分被重吸收,降低血浆渗透压,尿液得到充分浓缩。当各种原因导致AVP合成分泌不足或肾脏对AVP反应缺陷时,到达集合管的水分很少能被重吸收,尿液不能被浓缩,呈稀释状态,表现为多尿、烦渴、多饮和低渗透压尿等尿崩症表现。任何导致AVP合成与分泌受损的情况都可引起中枢性尿崩症的发生,下丘脑视上核与室旁核内神经元数目减少原因未明者占1/3～1/2,中枢性尿崩症还可继发于各种下丘脑-垂体损害,如颅脑外伤或手术、肿瘤、感染性疾病、浸润性疾病结节病、肉芽肿、脑血管病变和自身免疫性疾病等。某些家族遗传性疾病,如渗透压感受器先天缺陷,如Wolfram综合征,也可合并尿崩症。肾脏对AVP产生反应的各个环节受损都可导致肾性尿崩症,病因有遗传和继发。继发性肾性尿崩症可继发于多种情况:慢性肾盂肾炎、肾小管酸中毒、肾脏移植等肾小管损害性疾病;低钾血症、高钙血症等代谢紊乱;庆大霉素、链霉素等药物。大多数先天性是由位于Xq28上AVP受体2基因突变所致,突变的AVP受体两大部分不能到达浆膜,少数到达浆膜,但不能与AVP结合或结合后不能引起细胞内Camps升高,且90%属X连锁隐性遗传。肾小管上皮细胞膜至少存在5种水通道蛋白,其中水通道蛋白-2是分布在肾脏集合管AVP调节的水通道。少数先天性肾性尿崩症(约10%)就是由水通道蛋白-2基因变异所致,呈常染色体隐性遗传。与此相反,若各种原因导致AVP过量分泌或AVP受体基因活化性增高可导致体内水分潴留、稀释性低血钠、尿钠与尿渗透压升高,临床称为抗利尿激素分泌不适当综合征。AVP类似物与V 2受体结合后可表现为激活或抑制作用,可以用来治疗AVP不足或过量引起的不同疾病。

AVP的分泌主要受血浆渗透压感受器的调节。当禁水或失水时,血浆渗透压升高,血浆AVP升高,肾重吸收水增多,尿量减少,体液平衡得到维持或恢复。体外培养试验中,培养液渗透压增加1～2m Osm/kg,即可观察到视上核内prepro AVP的mRNA表达增加。血浆渗透压的变化与AVP释放的反馈调节机制使血浆渗透压维持在狭小范围内。给予正常人20ml/kg水负荷后,平均血浆渗透压为281.7m Osm/kg,在给予水负荷的人再注射高渗盐水后,血浆渗透压为287.3m Osm/kg。当血容量发生剧烈变化时,AVP的释放还受容量感受器调节。血容量减少可以使循环AVP浓度达到高渗透压所致的AVP浓度的10倍。此外,AVP的释放可能也受颈动脉体化学感受器的调节。失血所致低血压是最有效的刺激。下丘脑前部核群含有对血浆渗透压变化敏感的感受器,前部核群病损可产生中枢性尿崩症。某些中枢神经系统疾病,如脑肿瘤、脑炎等使AVP渗透压调节机制紊乱,虽然渗透压已降低,但仍有AVP释放,肾脏对水重吸收增加,出现SIADH,表现为水潴留、低钠血症和低血浆渗透压。在严重中枢神经系统疾病或二尖瓣分离术时,左心房内充盈不足,压力降低,通过影响左心房牵张感受器或容量感受器,促使AVP分泌,引起肾脏对水重吸收增加,产生SIADH。急性颈髓损伤也常并发SIADH,可能机制为自主神经功能调节障碍,导致有效血容量减低,经压力感受器调节使AVP分泌。许多非肿瘤性的肺部疾病也可导致SIADH,机制可能为低氧、高碳酸血症通过兴奋容量感受器、外周化学感受器和压力感受器使AVP分泌,部分也可合成释放AVP类物质。下视丘许多神经递质和神经多肽具有调节AVP释放的作用,如乙酰胆碱、组胺、缓激肽等。一些药物也可影响AVP的释放,如烟碱、吗啡、长春新碱及某些三环类抗抑郁药能刺激AVP释放,苯妥英钠、氯丙嗪可抑制AVP的释放而产生利尿作用。氯磺丙脲增强AVP诱导的腺苷酸环化酶的激活作用。许多离子也能影响AVP的作用。钙和锂抑制腺苷酸环化酶对AVP反应,也抑制依赖Camp的蛋白激酶。

人血液中AVP浓度很低,正常为1～5mU/L,尿AVP为10～60m U/L,尿崩症患者AVP水平低于正常,在禁水试验或高渗盐水试验中动态观察血浆AVP更有意义。无论是在基础状态还是在禁水或高渗盐水所致高渗状态,中枢性尿崩症血浆AVP都不能升高。肾性尿崩症的基础AVP可测出或偏高,高渗状态时AVP明显升高而尿液不能不浓缩。AVP分泌不适当综合征的患者血浆AVP浓度升高。AVP半衰期非常短,10余分钟降解完毕。血浆和尿液中的AVP浓度可用放免法测定,但存在不少缺点,限制了其临床应用价值。酶免试剂盒测定AVP目前仅限科研,没有推广应用临床。与AVP相关疾病的诊断目前仍以功能试验为主。

一、功能试验

(一)禁饮试验(Water deprivation test)

1.原理　正常人在禁饮时血浆渗透压升高,循环血量减少,渗透压感受器和容量感受器受兴奋刺激,释放ADH,使远端肾单位重吸收水增加,尿量减少,尿比重及尿渗透压上升而血渗透压变化不大。尿崩症患者因缺乏ADH的作用,限制饮水时,尿液仍不能充分浓缩。

2.方法

(1)5h禁饮试验

①可进早餐,于早晨8时排空膀胱开始禁水,同时测尿量、尿渗透压、体重、血压,并抽血测血钠、血浆渗透压、有条件测ADH作为对照。

②从早晨8时起,每1小时收集尿1次,直至下午13时,每次尿标本测尿量和尿渗透压,在终止试验时抽血测定血浆渗透压(有条件时测血ADH)。

③分别在早晨10时、11时、12时测量体重1次,如果体重下降超过试验前体重的3%～5%,应立即终止试验。

(2)12～16h禁饮试验

①试验前一晚20时起禁食禁饮,禁饮前测比重、尿渗透压、体重、血压,并抽血测血钠、血浆渗透压、有条件测ADH作为对照。

②从早晨8时起,每1小时收集尿1次,直至早晨12时,每次尿标本测尿量和尿渗透压,在终止试验时抽血测定血浆渗透压(有条件时测血ADH)。

③每次留取尿标本后测量体重,如果体重下降超过试验前体重的3%～5%,应立即终止试验。

3.临床意义

(1)正常人禁饮后尿量明显减少,尿渗透压逐步升高,12h禁饮后尿渗透压可高达800m Osm/kg,而血浆渗透压变化不大,血尿ADH均升高。试验过程中不出现严重脱水。

(2)精神性多饮患者禁饮12～16h后,尿渗透压逐渐升高,最后大于血浆渗透压,血浆渗透压由偏低水平恢复正常。

(3)尿崩症患者12～16h禁饮后尿量减少不明显,尿渗透压不升高或只有轻度升高,一般在480m Osm/kg以下,血浆渗透压增高10～20m Osm/kg,血浆ADH水平下降或轻度增高,禁饮过程中,患者体重往往明显下降,脱水,不能耐受长时间禁饮。

(二)禁饮加压素联合试验(combination test of water deprivation and vasopressin injection)

1.原理　长时间的禁饮后(16～18h),ADH的分泌反应达到极限,表现为尿渗透压值达到平均,此时注射外源性ADH,正常人对ADH不能做出进一步的反应,尿渗透压不再升高;而精神性多饮和部分性尿崩症有不同的反应,完全性尿崩症有良好的反应,肾性尿崩症对禁饮及注射ADH均无反应。通过分析禁饮前后及注射加压素后血尿渗透压的相互关系,可将上述几种病理情况分开。

2.方法

(1)轻度多尿者,于试验前晚18时后禁饮,多尿严重者可于试验日清晨起禁饮。禁饮前测比重、尿渗透压、体重、血压,并抽血测血钠、血浆渗透压、有条件测ADH作为对照。

(2)次日早晨8时开始排空膀胱,测体重、尿量和尿渗透压,以后每1小时收集尿1次,测尿量和尿渗透压,每次留取尿标本后测量体重,待尿渗透压逐步升高达平衡状态[连续2次尿比重相同或尿渗透压相差不超过10m Osm/kg],病人体重下降2%时,抽血测定血钠、血浆渗透压(有条件或必要时测血ADH),并静脉注射或肌内注射皮下注射2μg去氨加压素或皮下注射垂体后叶素5U。

(3)注射加压素后2h,每小时收集尿测尿量、比重和渗透压(有条件或必要时测血ADH)。

3.临床意义

(1)正常人及精神性多饮者禁饮后体重、血压、血渗透压变化不大,尿渗透压可高达1000ml左右,注射加压素后尿渗透压不能进一步升高,往往还稍微降低,仅少数人有增加,增高程度不超过5%。

(2)部分性尿崩症患者,在禁饮后血渗透压正常或偏高,平均值不超过300m Osm/kg,尿渗透压升高,可超过血渗透压。在注射加压素后尿渗透压可进一步增高,最大增高值＞10%或增加值＞80m Osm/kg。

(3)完全性尿崩症患者,在禁饮后血渗透压偏高,平均值＞300m Osm/kg,尿渗透压不能显著增高,仍明显低于血渗透压。在注射加压素后,尿渗透压明显升高,较前＞50%,且超过血渗透压,甚至成倍升高。试验结束时血ADH很低甚至无法测出。

(4)肾性尿崩在禁饮后尿渗透压不能显著增高。在注射加压素后,尿渗透压仍无反应。禁饮后血ADH水平明显增高,经常＞5pg/μl。

4.注意事项

(1)在部分性尿崩症患者中,有部分人可显示一种特殊的现象,即尿渗透压水平呈现明显波动现象,禁饮后,尿渗透压逐步上升,甚至可超过血浆渗透压,而在继续禁饮过程中,尿渗透压反而逐步降低,下降到血浆渗透压以下,而在注射加压素后,明显上升,有个例报道可上升超过50%。这种现象说明患者ADH储备能力有限,在开始禁饮的刺激下,还能释放一些ADH,但在继续禁饮时,分泌ADH的能力即耗竭,由部分尿崩症转为完全性尿崩症。

(2)试验过程中如果体重下降超过试验前体重的3%,或血钠高于正常范围,应立即终止试验。

(三)静脉高渗盐水试验(hypertonic saIine test)

1.原理　静脉滴注高渗盐水,使血浆渗透压增高,刺激内源性ADH的分泌。

2.方法

(1)试验前日晚根据病人的耐受情况禁止饮水3～8h。

(2)次日禁饮,不禁食。

(3)按20ml/kg体重计算饮水量,于半小时内饮完,抽血查血浆渗透压。

(4)从开始饮水计时,每15分钟留尿1次,测尿量、尿比重和尿渗透压。如连续两次的尿量＞5ml/min可进行高渗盐水滴注。

(5)按0.25ml(中为2.5ml)/(kg·min),静脉滴注2.5%NaCl,共45min。每15分钟留尿1次,测尿量、尿比重和尿渗透压。高渗盐水滴注结束前采血测血浆渗透压。

(6)在输注高渗盐水过程中如排尿量仍然＞5ml/min,即静脉注射加压素水剂0.25U(中为0.1U),并继续收集尿液2次,测尿比重和尿渗透压,在第一个15min末采血测血浆渗透压。

3.临床意义

(1)正常人及有ADH反应的精神性多饮患者,于滴注盐水后第2期或第3期出现尿量减少,尿比重超过1.010以上,尿渗透压升高。注射加压素后尿液不能进一步浓缩。

(2)垂体性尿崩症注入高渗盐水后,不出现尿量减少、尿渗透压增高的反应,注射加压素后出现尿液浓缩。

(3)肾性尿崩症对高渗盐水和外源性ADH均无反应。

(4)饮水量大、病程长的精神性多饮患者,可因ADH长期受抑制而处于“功能性”尿崩症状态,对高渗盐水兴奋的反应和垂体性尿崩症患者一样。

4.注意事项

(1)短期内注入大量高渗盐水对有心功能不全者可引起心力衰竭,试验中须密切观察,有高血压、心脏病患者禁做此试验。

(2)受试者原来体内水代谢状况可影响试验结果,判断时应予注意。

(四)水负荷试验

1.原理　正常人水负荷可抑制垂体后叶ADH释放。

2.方法

(1)早晨6时排空膀胱,至7:30留第一次尿标本,测尿量及尿渗透压。

(2)一次性饮水20ml/kg体重,最多不超过1500ml,在15～20min喝完。

(3)平卧5h,于8:30、9:30、10:30、11:30每小时留尿1次,测尿量及尿渗透压。

(4)在排尿间期,即7:00、8:00、9:00、10:00、11:00各抽血做血浆渗透压测定。

3.临床意义

(1)正常人水负荷时均有利尿作用,于5h内有80%水分排出,尿渗透压低至100m Osm/kg,低于血渗透压,尿比重低于1.005(为1.003左右)。

(2)SIADH患者尿量少于摄水量的40%,且不能排低渗尿,尿渗透压＞血渗透压。

(3)偶尔SIADH患者在严格限钠后尿渗透压或低于血渗透压,但仍不能降低至100m Osm/kg以下。

4.注意事项

(1)一般当血钠＞125mmol/L时才做此试验,否则有诱发水中毒的危险。

(2)当血钠低于125mmol/L时可先限水使血钠上升后再做。

(3)试验结束后24h内,病人需严格限水避免水中毒。

二、典型病例

病例1:　患者,女性,40岁,因“多尿、多饮5个月”入院。

患者于入院前5个月逐渐出现多尿、烦渴、多饮,尿量约7000ml,尿色清亮,白天每1小时1次,夜间约2h 1次,饮水量与之相当,昼夜尿量及饮水量相当,就诊当地医院查尿比重1.002,在自由饮水情况下血渗透压300m Osm/L,尿渗透压测定84m Osm/L。为明确诊断及治疗收住我科。发病来无头痛、发热,伴纳差、体重减轻。

既往史和个人史无特殊。家族史:母亲健在,父亲去世,死因不详,一哥患糖尿病,因“脑瘤”去世,一姐血糖高。

查体:体温36.5℃,脉搏76/min,呼吸18/min,血压130/70mm Hg,身高158cm,体重56kg,BMI 22.44kg/m2。心肺腹查体等无特殊。

实验室检查:血常规、肝肾功能、电解质、性激素、甲状腺功能、肿瘤标记物、凝血四项、动脉血气、血清四项、血红细胞沉降率、C反应蛋白、粪常规、结核三项、免疫指标均正常。血清生长激素0.7μg/L;午夜24时血清ACTH 6.9pmol/L,早晨8时血清ACTH 9.1pmol/L,下午16时血清ACTH 5.9pmol/L,午夜24时血清皮质醇445.4nmol/L,早晨8时血清皮质醇610.4nmol/L,下午16时血清皮质醇446.5nmol/L。垂体MRI:垂体后叶高信号消失,余无异常。尿常规:尿比重1.002,自由饮水状态下,尿渗透压113m Osm/L,血清渗透压290m Osm/L,血钠143.3mmol/L。入院后,嘱患者饮水量控制在3000～4000ml后,复测尿比重1.008,尿渗透压113m Osm/L,血清渗透压292m Osm/L。行禁水联合加压试验,结果见表7-1。

表7-1　病例1患者禁水联合加压试验结果

∗．注射垂体后叶素时间

患者禁饮后血渗透压增高＞300mOsm/L,尿渗透压升高,并且超过血渗透压但＜600m Osm/L。尿渗透压高达平顶状态后,注射加压素,尿渗透压进一步增高,增高值约为25%。依据该试验结果及垂体磁共振诊断考虑特发性部分性尿崩症。给予口服弥凝片(醋酸去氨加压素片)0.05mg,每12小时1次,每日2次,服药后24h入量3500ml,出量3500ml。复查尿比重1.010,尿渗透压660m Osm/L,血清渗透压283m Osm/L。

病例2:患者,男性,47岁。因“上腹部隐痛、乏力2个月”入院。

现病史:患者于入院前2个月出现上腹部隐痛,呈间歇性,以刺痛为主,进少量食物后症状可缓解,食量较前减少,逐渐出现乏力。在当地医院行电子胃镜检查提示反流性食管炎、糜烂性胃炎,给予药物治疗(具体药物不详)后疼痛减轻,但乏力无明显缓解。遂于我院门诊就诊,实验室检查:血钠110.0mmol/L,血氯76.5mmol/L,血钾4.73mmol/L;后复查血钠111.0mmol/L,血氯78.5mmol/L,血钾4.20mmol/L。为进一步诊治以“低钠血症原因待查”收入院。发病后双下肢乏力逐渐加重,体力下降,体重减轻约15kg。偶有头晕、视物模糊,无明显头痛、视物旋转及耳鸣,无明显心悸、肢体软瘫,无皮肤变黑及色素沉着,无腹泻及黑粪,精神状态欠佳,食欲、睡眠变差,大便每1～2天1次。

既往史:既往有“原发性高血压病”1年,平时口服“尼群地平片10mg,每日2次;卡托普利片25mg,每日2次”,血压控制在140～150/80～90mm Hg。

个人史无特殊。家族史:父亲2008年死于“原发性肝癌”,否认家族性遗传病史。

体格检查:体温36.5℃,脉搏78/min,呼吸18/min,血压150/100mm Hg,身高175cm,体重71kg,体重指数23.18kg/m2,余查体无特殊。

实验室及特殊检查:入院检查血糖、血常规、尿素氮、肌酐、血清四项抗体、甲状腺功能、性腺激素、粪常规＋隐血试验正常。ACTH及血清皮质醇检查,值正常。肝功能:总胆红素21.1μmol/L,直接胆红素8.9μmol/L,余无异常;75g葡萄糖耐量实验:服糖前4.87mmol/L,2h血糖7.46mmol/L。对照血清INS＜2.0m U/L,刺激后60min血清INS22.1m U/L,刺激后120min血清INS27.5m U/L。肿瘤标记物:NSE 48.56(0～24)ng/ml,余无异常。血PSA(总)及PSA(游离)正常。血钠109.4mmol/L,次尿钠浓度97.22mmol/L,血清渗透压233mOsm/L,尿渗透压401mOsm/L。腹部超声检查结果:肝、胆、胰、脾未见明显异常。颅脑MRI平扫＋增强提示:①脑MRI平扫及增强扫描未见异常;②筛窦炎。胸部CT平扫＋增强检查提示:①右肺中心型肺癌伴纵隔淋巴结多发转移及右肺上叶后段阻塞性炎症,肿瘤累及左主支气管及左肺动脉主干。②双侧后壁胸膜及右侧叶间胸膜肥厚。电子支气管镜检查报告:左肺各支气管开口正常,黏膜光滑,管腔通畅,未见新生物。右肺主支气管开口正常,右肺上叶支气管开口被肿物阻塞。病理标本检查报告:右主支气管小细胞癌。明确诊断:右肺肺癌(中心型小细胞癌)。

依据:①患者血清钠持续低于130mmol/L。②血清渗透压低于270m Osm/L。尿渗透压高于血渗透压。③尿钠排泄增多。④甲状腺激素、肝脏、肾脏及肾上腺皮质醇检验结果正常。可明确诊断:抗利尿激素分泌不当综合征和高血压病(2级,中危)。结合影像学及病理结果,考虑抗利尿激素分泌不适当综合征的病因为右肺肺癌(中心型)。给予全天限水800～1000ml,复查尿渗透压826m Osm/L,血清渗透压287m Osm/L,血钠132mmol/L。患者出院回当地医院进一步行化疗。

(谷伟军)

参考文献

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