有关和疗效优劣的争论

1.ACEI的地位难以动摇,ARB迎头赶上　ARB的崛起意义重大,1996年ARB的问世,使我们又找到一种疗效和ACEI同样好,而不良反应发生率则低得多、患者的依从性更好的新药;而且更具有更深远意义的是,证实了抑制神经内分泌系统尤其是RAAS系统的过度兴奋,对于治疗心血管疾病是极其有效的。包括心衰在内的许多心血管疾病其发生和发展以及各种并发症的发生,均与神经内分泌系统尤其RAAS的过度兴奋有关。心血管事件链中从仅有各种危险因素直至进展为终末期心衰阶段的长期过程,RAAS和交感神经系统的激活和过度兴奋既是始作俑者,又是持续的驱动力。此后ARB先后证实治疗高血压病的氯沙坦对高血压终点事件减少的干预研究(LIFE)、缬沙坦抗高血压长期应用评价试验(VALUE)、心肌梗死[缬沙坦急性心肌梗死试验(VALIANT)]和高危的心血管病患者[联合应用替米沙坦与雷米普利多中心终点试验(ONTARGET)]的疗效优良,且安全性卓越。尤其在ONTARGET试验中,已有高血压病、冠心病、脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)等患者,在已给予相应的标准和优化治疗,且已取得疗效的基础上,加用ARB(替米沙坦),患者可以进一步获益。这一结果促使美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和中国国家食品药品监督管理局(SFDA)先后批准ARB在此种高危人群(尤其年龄≥55岁)患者中应用。在今天的心血管病临床治疗上ARB已成为不可或缺的一类药物,近几年的研究又进一步证实ARB与钙拮抗药或与利尿药的联合极为有效,堪称“优化”的降压治疗联合方案;还证实具有预防心房颤动及其下游心血管事件(如心衰、脑卒中)的效果,也对肾功能有良好的保护作用等。2010版《中国高血压防治指南》,ARB对高血压病特殊人群的“强制性适应证”,新增加了冠心病和动脉粥样硬化疾病、心衰、心房颤动和糖尿病,这一修订正是反映了近几年ARB研究的最新进展。

随之而来的是关于ACEI和ARB这两类药物临床应用上高下之分的讨论。如果将2000年以前的资料做一分析,可以发现,ACEI治疗各种心血管疾病如高血压病、冠心病、心功能减退或心衰均十分有效,证据充分;但不良反应尤其咳嗽的发生率较高。而ARB的临床研究较少,但这些研究同样证实其疗效不逊于ACEI,突出的优点是不良反应发生率很低、患者应用的依从性良好。显然,此时两者临床应用的主要差异在于研究的数量与证据的强度,而不在于疗效,ARB的安全性获得广泛的肯定。

我们再分析一下2000－2008年的资料,可清楚看到,这段时间里应用RAAS阻滞药的临床研究很多,但几乎均是应用ARB的,已很少见到使用ACEI的大样本临床试验。即使有少数这样的试验ACEI也并非单用,而是与其他药物的联合使用[如盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验(ASCOT)、ACOMPLISH试验]。在这些ARB的临床研究中,几乎也都证实此类药卓越的疗效和良好的安全性。

此前各国的指南,均将ACEI的应用作为Ⅰ类推荐和A级证据。ARB则作为不能耐受ACEI时的一种替代治疗药物,或列为Ⅱa类推荐,B级证据,这是恰当的。这样的结果来自上述的大量临床研究。

ACEI应用的优先地位可能受到严峻挑战。一是ACEI不良反应尤其咳嗽发生率的确较高,在一般患者包括高血压患者中发生率为10%～15%,而在心衰患者中可高达20%～30%,从而使依从性和耐受性较低,心血管疾病需要长期和终生治疗,因而患者的依从性是一个临床上必须考虑的问题,在这方面ARB的优点十分突出;二是ARB研究逐渐增多,其应用有效的证据也就愈益增强,现有的资料均表明凡ACEI应用的领域,ARB也均适用,迄今尚未发现只能应用ACEI而不能应用ARB的状况,两者对同一种疾病治疗有效的证据均十分强有力;三是国外的指南也逐渐推荐ARB作为一线药物应用,而非仅作为ACEI的替代者,如高血压病、心肌梗死后伴心功能降低的患者等。

2.ARB是否可以作为首先使用的药物　在回答这一问题之前,我们首先应了解ACEI临床应用的优先性是如何形成的。由于临床工作重视证据,证据来自于临床试验,问世较早的ACEI由于证据获得早、数量多便有了先行之利,通常被优先推荐使用,这是自然而然的事情。鉴于伦理上的限制,心衰的临床研究均为加药研究,应用ARB的试验,其基础治疗中必须包括ACEI,这就造成了两药联合与单用ACEI的比较,只有那些不耐受ACEI的患者,才可以单用ARB与安慰剂作比较,由此造成临床上ACEI应用的优先性。

ACEI的这种优先性我们应该接受、肯定和遵循,因为这毕竟是历史上和科学上形成的,并一直起着积极的作用。在通常情况下,今天仍应沿用这一做法,因为并无任何证据表明这样做有何不对,也无证据表明先用ARB比先用ACEI更好。迄今仍缺少比较这两种药物对心衰疗效的大样本前瞻性头对头研究。为什么不去做?恐怕在专家学者心里已有一个共同的、约定俗成的认识,即这两种药物其实疗效是相当的,在临床实践中究竟先用ACEI或先用ARB,原则上应可由医师做决定。

药物的选择应用,应遵循循证医学的原理。其中有3条基本原则:一是强调证据,主要来自随机对照、大样本的临床试验,尤其是已达到A级的证据;二是尊重医师的判断、经验和选择,医师应对患者负责,医师的处方正是这种责任的具体体现,医师会选择对患者最有益的方案,还常常会选择成熟的、自己熟悉和可靠的方法;三是要充分考虑患者的具体情况,此时要全面评估患者的情况,具体情况具体对待。在面对一例具体的患者,面对一种具体的疾病时,如有应用RAAS阻滞剂的适应证,依据上述的基本原则,最终医师选择使用ACEI或ARB都是正确、合理的。

ACEI和ARB均可作为优先选择的药物。就现状而言,在高血压领域,包括ACEI和ARB在内的5种降血压药物,地位是平等的。正如2010版《中国高血压防治指南》所主张的,每种降压药物均可以用于初始治疗或长期维持治疗;可以单用,也可以与另一类降压药联合应用,当然,此时ACEI和ARB地位是平等的。在高血压病的特殊人群中,应首先选择某一类药物,称之为强制性适应证。例如,在2014版《中国高血压指南》中,ACEI和ARB均增加了新的适应证,且增加的适应证几乎相同,如伴冠心病或动脉粥样硬化、伴心衰、伴糖尿病等。对于这些特殊的高血压病人群,临床上选择ACEI或ARB也是平等的,并无必须优先用哪一种药的限制。同样的情况也存在于冠心病患者,以及高心血管病风险的人群中。后者应用ACEI如心脏后果预防评估研究(HOPE)或ARB(如ONTARGET试验)均是有据可查的。临床上作何种选择,也无限制。

心衰的治疗也可以同等地选择ACEI或ARB。两者在改善此类患者预后上,各国指南均列为Ⅰ类推荐和A级证据,实际上肯定了这两种药物选择上的平等权利。一般医师仍习惯首先考虑应用ACEI,如不能耐受ACEI,则改以ARB替代。这样做也完全符合包括我国在内的各国心衰指南中的建议和推荐。但临床医师可以首先选择ARB,正如前面所说,ACEI的优先性早已动摇,先使用ARB同样是一种合理的选择。

3.ARB在慢性心力衰竭的临床应用

(1)ARB种类和慢性心衰的治疗:原则上讲,ARB作为一大类药物具有类效应。即药理作用的机制、疗效、作用特点及不良反应等大致相仿。ARB用于心衰是这一类药物的作用,当然,各种ARB均可以使用。2007年中国《慢性心力衰竭诊断治疗指南》在明确指出这一观点的同时,又强调其中氯沙坦、缬沙坦和坎地沙坦临床证据更多,宜优先考虑使用。这一表述源于不同ARB临床证据的多少,如前所述,优先推荐的这3种ARB经历过更多的临床试验,有更强的证据。证据强度是选择药物优先和主要考虑的因素。在证据强度相仿时,涉及药物作用、代谢、排泄等就是需要考虑的下一个重要因素。这一因素实际上还影响到一种药物的安全性,如不良反应、药物之间的相互作用等。因此,ARB和血管紧张素Ⅱ受体结合的牢固程度和解离速度、药物起作用的时间、体内分布的范围、体内存在和发挥作用的时间(例如血中的半衰期)、经肾或经多通道排泄,以及是否经由肝线粒体P450酶系尤其3A4途径代谢等,这些情况在选择哪一种ARB时就需要考虑到。与血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体结合愈牢固,必定解离较慢,作用时间持久。主要经肾排泄的药物,在肾功能受损时,其使用便受到限制。如一种ARB不经肾排泄,或多通道排泄,即便肾功能受损仍可安全使用。心衰患者伴肾功能不同程度受损较为常见,对此不能不考虑到。

由于多数临床药物经肝线粒体P450酶系3A4途径代谢,使用经此途径代谢的ARB时就应考虑到与其他药物(P450酶的激动药或抑制药)的相互作用,主要源于这些药在肝中与其他药物的相互作用,使药物本身的不良反应增加或加强,或产生新的甚至更严重的不良反应。

(2)ARB治疗心力衰竭的剂量:常用的ARB用于慢性心衰治疗的剂量基本上可列为大剂量范围。在心血管疾病治疗中,ARB和ACEI一样,针对不同的疾病,其应用的剂量也是不同的。治疗高血压病采用小剂量原则,用于心衰治疗则需要达到目标剂量,其剂量显著大于高血压病治疗中的剂量。对于伴肾疾病或肾功能显著降低的患者,为了保护肾功能,ARB或ACEI必须使用更大的剂量。

心衰治疗中ARB可否应用小或中等剂量?最初应用ACEI治疗心衰并与安慰剂相对照的临床试验,其应用的剂量为卡托普利50 mg,2～3次/天,或依那普利10～20 mg,2次/天。这样的剂量大于高血压病治疗中的剂量,应可列为大剂量范畴。由于患者是在这一剂量下获益,故国内外指南中均要求达到这一大剂量水平,或至少接近这一水平,故将这样的剂量定为目标剂量。小剂量是否也同样有益,则尚未做过头对头的比较研究。晚近的HEEAL研究头对头比较大小剂量ARB对慢性心衰的影响,结果证实大剂量(氯沙坦150 mg/d)较小剂量(氯沙坦50 mg/d)显著降低包括死亡和因心衰住院的复合主要终点。这一研究似表明心衰治疗中ARB的剂量还是应该大一些。因为此前的ELITE-Ⅱ试验中,应用小剂量氯沙坦(50 mg/d)组与卡托普利组相比,心衰患者主要终点并无差异。由于该研究采用优效设计,此种中性结果并不能表示两药效果相仿。氯沙坦疗效逊于卡托普利的可能性是存在的。不过,二级终点如改善生活质量、左心室射血分数水平提高和美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级改善等,氯沙坦组优于卡托普利组,因此,仍将氯沙坦列为对心衰治疗有效的ARB。正是在这样的背景下HEEAL试验才应运而生。慢性心衰病理生理机制的分析也支持RAAS阻滞药应用大剂量的观点,如前所述,RAAS和交感神经系统的过度兴奋是导致心肌重构的主要机制。显然,为了有效和充分阻断RAAS,逆转有害的病理生理过程,延缓或阻断心衰的进展,应用ACEI或ARB需要有较大的剂量。由此可见,心衰治疗中ACEI或ARB采用大剂量(目标剂量或最大耐受剂量)的做法是有据可依的。不过,在临床试验中这种大剂量原则受到极大的挑战。随剂量增大RAAS阻滞药的不良反应也会增加,尤其是ACEI。一是血压降低;二是生化检测中血钾水平、血肌酐水平升高,还可能导致肾功能损害。心衰患者由于心功能减退、心排血量降低、多数血压不高,即便原来血压正常甚至血压偏高的患者也可出现低血压。利尿药和β受体阻滞药的应用又可使血压进一步降低。即便勉强可以应用ACEI或ARB,往往只能用较小剂量,很难耐受较大剂量,RAAS阻滞药尤其ACEI增加血钾和血肌酐水平的作用较强,在高血压病治疗中这也是一个值得关注的问题,心衰时发生率会更高。如再合用醛固酮受体拮抗药,则风险就更大。因此,国内外指南中在加用醛固酮受体拮抗药之前,往往要求将ACEI的量减半,并必须应用襻利尿药,其目的正是要避免高钾血症和血肌酐水平升高。简言之,慢性心衰治疗中RAAS阻滞药要达到大剂量,至少在相当大一部分患者中是不容易做到的。当然,ARB发生这些不良反应较ACEI显著较低,但在长期应用中仍有发生的可能性。正因为如此,从事心衰临床工作的医师有一种共识,即ACEI或ARB小至中等剂量仍然对患者有益,其剂量并不必须达到目标剂量。这是与β受体阻滞药应用不同的,但如患者可以耐受,还是应尽量达到目标剂量。

(3)ARB在治疗舒张性心力衰竭的疗效尚无定论:我们在后面会讲到,舒张性心衰的病理生理机制尚未阐明。CHARM-保存试验中ARB对收缩功能保存的患者,虽其对主要终点事件的有益影响,严格意义上讲并未达到显著性差异。而以舒张性心衰为对象的厄贝沙坦治疗收缩功能保存的心衰研究(I-PRESERVE)也是一个中性结果,不过,ARB也再次证实即便在这种以老年人为主的心衰中仍具有极好的依从性,不良反应发生率较低。

由于几乎所有对收缩性心衰有效的药物均未能证实对舒张性心衰具有同样的效果,这就让我们不得不做更深层次的思考。舒张性心衰发生的病理生理机制可能有异于收缩性心衰。20世纪90年代,慢性收缩性心衰的研究取得重大进展,证实心衰的基本病理生理机制是心肌重构。后者又涉及一系列复杂的神经内分泌调节紊乱。初始的心肌损害诱发神经内分泌系统兴奋性增高,其中尤以RAAS和交感神经系统的过度兴奋发挥主要的作用。这一过程原本是机体的一种代偿机制,旨在恢复和改善心脏和循环系统的正常功能,维持机体正常活动的需求。但持续的过度兴奋反过来又会损害心脏,造成心肌重构。后者促使RAAS和交感神经系统进一步激活和兴奋,形成恶性循环。由此导致心脏扩大、心肌肥厚、心功能降低,并发生心衰,最终进展至终末期心衰。而这一对心衰发生和发展的新的认识,不仅在基础研究中得到证实,更重要的是在临床工作中也获得了充分的证据。自20世纪90年代初开始,陆续应用ACEI[1991年左心室功能不全研究(SOLVD)]、β受体阻滞药[1998年心功能不全比索洛尔研究Ⅱ(CIBIS-Ⅱ)、美托洛尔缓释片应用于心衰的随机干预试验(MERIT-HF)]、ARB(1999年ELITEⅠ、ELITE-Ⅱ试验),以及醛固酮受体拮抗药[1999年依普利酮用于急性心肌梗死后心衰的疗效和生存率研究(EPHESUS)、2008年EMPHESES试验]开展的大样本随机对照试验均证实,这些药物可以改善慢性收缩性心衰患者的预后,即可以降低包括全因病死率在内的各种终点事件,提高生存率。这是自200年前开始应用洋地黄类药物以来,慢性心衰药物治疗的最重要的进步,即首次证实药物治疗不仅能改善心衰患者的症状,也可以改善预后。这一里程碑意义的进展,反过来也就从临床上证实,抑制过度兴奋的RAAS(如应用ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗药)或抑制过度兴奋的交感神经系统(如应用β受体阻滞药)是极其有效的治疗。证实这两个重要的神经内分泌系统的过度兴奋的确是诱发、促进和加重心衰的主要机制。现代心衰治疗自此翻开了新的篇章,从旨在改善血流动力学的治疗,转变为主要应用各种神经内分泌抑制药,即RAAS阻滞药和交感神经系统阻断药。治疗的目的不只是改善症状,而是要降低病死率,改善预后。这一治疗理念和治疗方法的改变,使得近20年慢性收缩性心衰的治疗效果大为改观,2年死亡的相对风险降低60%～80%。上述神经内分泌抑制药并不能降低舒张性心衰的病死率,提示舒张性心衰的病理生理机制有异于收缩性心衰,迄今我们还未认识。

舒张性心衰的特点从流行病学角度来分析,舒张性心衰患者具有下列特征:老年人为主,占70%～80%;女性居多,几乎占2/3;绝大多数患者心衰的病因是高血压、曾有过或现在仍有高血压;部分患者合并糖尿病、肥胖症、心房颤动、心脑血管或外周血管动脉粥样硬化疾病等。这就构建出此种心衰的人口学特征,即老年、女性、有高血压病和(或)糖尿病等。换言之,舒张性心衰是具有上述特点的人群中发生的心衰。这样一个相对特殊的人群,使此种心衰形成了不同于收缩性心衰的特征,为今后的研究提供了一个有价值的线索。

现有的研究虽然并未证实ARB可以改善舒张性心衰患者的预后,但也未全否定其应用的可能性:①在所有的慢性心衰大样本研究中均显示ARB不良反应发生率低、依从性好的趋势,这对于心衰患者极其重要。心衰患者往往合并多种疾病,需要合用多种药物,药物本身的安全性以及药物之间的相互作用,成为临床上必须首先考虑的问题。在这方面显然ARB是心血管药物中较为令人放心的一类药。②已有的应用ARB治疗舒张性心衰的临床研究(如CHARM-保存、I-PRESERVE试验),虽然并非明确阳性结果,毕竟也显示了在良好安全性的同时,具有使患者获益的趋势。考虑到这些研究均在我们对舒张性心衰尚未有更多了解之前设计和实施,存在的缺陷和局限性是显而易见的。这些研究或其亚组分析的结果并不能对ARB在舒张性心衰中的应用“盖棺定论”。③现有的证据表明,ARB对于舒张性心衰的常见人群如老年人、高血压病、糖尿病、冠心病等均具有治疗价值。ARB作为主要的RAAS阻滞药,适用于高血压包括老年高血压的常规治疗,以RAAS阻滞药为主,与钙拮抗药或与利尿药的两药联合方案,被公认为“优化的”组合。对于合并糖尿病的高血压病患者,各国的高血压防治指南均推荐ARB为优先使用的一类药物;高血压合并冠心病,或伴心功能减退或心衰,ARB与ACEI一样被列为基本和不可缺少的治疗。

还应指出的是,心衰的临床研究均为“加药”试验。业已证实有效的药物如利尿药、地高辛、ACEI、β受体阻滞药等均应作为基础治疗,然后加用ARB,并与安慰剂作比较。由于基础治疗已十分“优化”,即便是安慰剂对照组的病死率,已降得很低,这样新加用的药物如ARB就很难再显示出使患者获益的疗效。如果要证实一种较轻微的获益(终点事件降低了10%～20%),则样本量需大幅度增加,这对于以心衰为对象的研究显然是不现实也不大可能实现的。

显然,我们可以换一个角度来思考,由于舒张性心衰迄今并未证实哪一种药能降低其病死率,那么,我们不妨摒弃加药试验的传统模式,尝试在必需的改善症状治疗(如应用利尿药)基础上,直接比较ARB和安慰剂的疗效。这样的研究或许会让我们得到一个“惊喜”,证实ARB能够改善舒张性心衰患者的预后,并有可能成为此类患者的基础治疗药物,还可使我们据此重新拟订出一个全新的舒张性心衰治疗方案,让我们拭目以待吧。