抗凝物质及其作用

正常生理状况下，凝血系统具有低水平活性，依靠细胞和体液的抗凝机制两者处于低水平动态平衡，故血液不会凝固。细胞抗凝主要指单核细胞、巨噬细胞、肝和血管内皮细胞，它们参与合成和释放某些凝血抑制物，灭活或消除某些活化的凝血因子。内皮细胞抗凝成分主要有抗凝血酶（antithrombin，AT）、蛋白C系统、组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）和α2-巨球蛋白。体液参与抗凝的因子除了上述因子外，还包括蛋白Z（protein Z，PZ）和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制剂（protein Z-dependent protease inhibitor，ZPI）、α1-抗胰蛋白酶（antitrypsin，α1-AT）等。抗凝主要物质及其功能见表16-7。

表16-7　细胞抗凝主要物质及其功能

（一）抗凝血酶-Ⅲ和肝素

AT-Ⅲ抑制酶作用非常广泛，AT-Ⅲ中的精氨基酸残基与有丝氨酸蛋白酶的凝血因子（FⅡa、FⅦa、FⅨa、FXa、FⅪa、FⅫa）中丝氨基酸残基结合，“封闭”了这些酶的活性中心而使它们失活。肝素与AT-Ⅲ中赖氨酸残基结合，使AT-Ⅲ构型发生改变，有利于与丝氨酸蛋白酶结合，大大增强AT-Ⅲ抗凝功能；当AT-Ⅲ与丝氨酸蛋白酶结合后，肝素可从复合物中重新解离释放，再与其他游离的AT-Ⅲ结合，继续发挥其抗凝功能。肝素还可以激活肝素辅助因子Ⅱ（heparincofactorⅡ，HCⅡ），特异性地结合并灭活凝血酶。肝素这种抗凝作用可被鱼精蛋白、甲苯胺蓝中和。

（二）蛋白C系统

包括蛋白C（proteinC，PC）、凝血酶调节蛋白（thrombomodulin，TM）、蛋白S（proteinS，PS）和内皮细胞蛋白C受体（endothelial protein C receptor，EPCR）。蛋白C因首次被发现于牛血浆蛋白层析沉淀在第三峰，故称蛋白C。蛋白S因在美国Seattle分离成功而命名。蛋白C和蛋白S均是丝氨酸蛋白酶，其合成依赖维生素K。蛋白C与内皮细胞蛋白C受体（EPCR）结合，被TM-Ⅱa复合物中的凝血酶激活，形成活化的蛋白C（APC），蛋白S作为辅因子能加速蛋白C的活化；APC主要作用是：①灭活FVa和Ⅷa；②限制FXa与血小板结合，使FXa激活凝血酶原的作用大大减弱；③灭活纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1），激活纤溶系统；④增加AT-Ⅲ与凝血酶结合。

活化蛋白C可被α2-纤溶抑制酶、α2-抗胰蛋白酶、αl-巨球蛋白和纤溶酶原激活抑制物-3等灭活。

（三）蛋白Z抗凝系统

蛋白Z是一种维生素K依赖的糖蛋白，蛋白Z与FXa结合，并使其失活；在有磷脂和Ca2+的参与下，可以加大这种作用。ZPI在PZ的协助下，形成Xa-ZPI-PZ复合物，加快灭活Xa速度，在1min内使其失去95%的活性。

（四）组织因子途径抑制物（TFPI）

TFPI为外源性凝血途径抑制物，FⅦa很稳定，即使肝素存在，AT灭活Ⅶa的速度很缓慢。TFPI与Xa按1:1结合，形成TFPI-Xa复合物而灭活Xa；同时，在Ca2+的参与下，TFPI-Xa复合物和TF-Ⅶa结合成四聚体复合物，从而抑制TF-Ⅶa的活性。

（五） 其他抗凝物质

αl-纤溶抑制酶（αl-macroglobulin，αl-AP），主要对Xa的灭活作用，对KK和纤溶酶有抑制作用。α2-巨球蛋白可与多种蛋白酶结合，为广谱蛋白酶抑制剂，抑制凝血酶、KK。C1-抑制物，灭活激活的补体及内源性凝血因子Ⅺa、Ⅻ、KK，是KK的主要抑制物。

病理性抗凝物质主要包括肝素及类肝素物质、狼疮抗凝物（1upus anticoagulation，LAC）、凝血因子抑制物等。分别见于普通肝素抗凝治疗及体外循环、系统性红斑狼疮、血友病患者反复输血等。

链接 抗凝血酶Ⅲ还具有灭活APC、纤溶酶、KK、t-PA、u-PA等作用；实验证明还可以灭活TF/Ⅶa，这一作用能被FⅩa、FⅪa增强。TM还具有纤溶抑制作用，使凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制物（TAFI）的活性增强。蛋白C抑制物有抑制APC的作用，其实质就是纤溶酶原活化抑制物-3（PAI-3），具有广谱的蛋白酶抑制物特性，参与纤溶和纤溶抑制。