他汀类药物与氯吡格雷的相互作用

氯吡格雷是一种前体药物，需要经过肝细胞色素P450氧化活化才能成为有效成分，与血小板表面ADP受体中的P2Y12亚基竞争性结合，发挥其抗血小板作用，有效预防血栓性心脏不良事件的发生。而多数他汀类药物（如氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等）也都需要经过肝细胞色素P450代谢才能灭活排出体外。两类药物之间是否存在相互作用，从而影响氯吡格雷的抗血小板作用一直是人们争论的问题，至今尚未有结论。

MITRA PLUS试验对1　576例急性冠状动脉综合征的研究发现，氯吡格雷联合他汀类药物能显著性降低急性冠状动脉综合征患者2年病死率（约42．9%）、死亡和卒中联合终点事件发生率（约38．1%），并且他汀类药物对氯吡格雷的抗血小板作用无明显影响。PRONTO研究也指出，他汀类药物的使用（阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及洛伐他汀等）对氯吡格雷的抗血小板作用无显著影响。与单独使用氯吡格雷相比，氯吡格雷联合他汀类药物服用后2d／5d5flmol ADP诱导的血小板聚集力及血小板／内皮细胞黏附分子－1的表达均无显著性差异。IN－TERACTION研究通过对75例患者19项血小板特异性指标的检测（ADP诱导的血小板聚集力、G蛋白偶联的凝血酶受体活化酶－1等）也证实，他汀类药物联合氯吡格雷与单独用氯吡格雷两者血小板活性及功能均无显著性差异。但Lau等研究却发现，与普伐他汀相比，阿托伐他汀显著降低氯吡格雷的抗血小板作用（达67．4%），并且这种作用与阿托伐他汀的使用剂量呈正相关性，40mg阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗相对于单独使用氯吡格雷显著增加ADP诱导的血小板聚集力达162%。Piorkowski等研究同样证实他汀类药物（特别是阿托伐他汀）显著性降低氯吡格雷的抗血小板作用。

我们最近对连续1　000余例患者进行了研究，结果表明，他汀类药物（普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀）对氯吡格雷的抗血小板作用无显著性影响，无论是经细胞色素P4503A4代谢的阿托伐他汀或部分经细胞色素P4503A4代谢的氟伐他汀或不经细胞色素P450代谢的普伐他汀。但从不同浓度ADP诱导的血小板聚集力来看，与对照组相比，氟伐他汀对氯吡格雷的抗血小板作用影响最明显，阿托伐他汀其次，普伐他汀最弱。其原因与他汀类药物各自相对不同的代谢途径有关。氯吡格雷主要经肝细胞色素P4503A4氧化活化，同时氯吡格雷本身也是肝细胞色素P4502C9的抑制药。而氟伐他汀主要通过肝细胞色素P4502C9代谢，部分经肝细胞色素P4503A4代谢。当氟伐他汀与氯吡格雷联合使用时，氟伐他汀血药浓度的升高使经细胞色素P4503A4代谢增加，同时由于氯吡格雷的应用使细胞色素P450　2C9活性明显受限，使氟伐他汀代谢的主要途径从肝细胞色素P4502C9转变为细胞色素P4503A4，从而使氯吡格雷的氧化活化明显受抑制。而阿托伐他汀在人体血液中是以活性酸的形式存在，其对细胞色素P4503A4的亲和力较弱，对氯吡格雷的抗血小板作用影响较小。但阿托伐他汀在体内经过一系列复杂的酶链反应转换为内酯形式后，其对细胞色素P4503A4的亲和力远远大于活性酸的形式，能有效抑制约90%的氯吡格雷经细胞色素P4503A4氧化活化，从而明显影响氯吡格雷的抗血小板作用。而普伐他汀则不经过细胞色素P4503A4代谢的水溶性药物，所以其对氯吡格雷的抗血小板作用影响最小。

我们通过4种不同ADP浓度诱导的3个不同时间点的血小板聚集力较详尽的评价了他汀类药物对氯吡格雷抗血小板作用的影响，研究结果提示，他汀类药物并不干扰该剂量时血小板抑制作用，10μmol ADP诱导的血小板聚集力可能是评价氯吡格雷抗血小板作用和氯吡格雷抵抗的最佳浓度，但其真实的临床应用价值有待进一步的随机配对研究证实。

总之，为了进一步提高PCI的总体疗效，我们应对病人做整体的治疗关注。除了明确指征、改进操作、正确处理并发症外，还必须对围术期的有关问题做认真的处理，其中包括抗栓药物的正确使用、造影剂肾病的预防和冠脉病变发展的延缓和斑块消退等。只有这样，才使PCI患者的临床预后得到真正的改善。

最近的研究指出，急性冠脉综合征早期的出血并发症对近期和远期预后产生明显的影响，30d死亡、心肌梗死、卒中危险性增加4～5倍。相反，降低9d的出血危险性，能显著减低6个且缺血事件和死亡发生率。