再灌注损伤的炎症反应

在各种实验性脑缺血动物模型中,已经证实脑缺血损伤后在受损区有大量细胞因子(CKs)表达和炎细胞浸润,通过炎症反应一方面引起神经保护作用,另一方面炎症因子的过度表达又可加重脑组织损伤,缺血后短时间内即可发生炎症反应,尤其在再灌注中更加明显。星形细胞、小胶质细胞、内皮细胞及白细胞均可在缺血后被激活而产生细胞因子,急性炎症反应在再灌注中所引发的继发性损伤起关键作用。再灌注时,氧自由基和其他信使激活炎性细胞因子和致炎症酶原引起趋化因子释放,白细胞黏附分子上调,从而白细胞向内皮细胞移动、黏附、浸润,引起组织损伤。

(一)肿瘤坏死因子(TNF)

TNF是一种有效性细胞因子,脑缺血后导致TNF-α快速升高并浸润纹状体和皮质、星形细胞、小胶质细胞、神经细胞。TNF-α受体的活化可触发少突胶质细胞凋亡、内皮细胞活化、脑膜及脑实质细胞炎症、早期脱髓鞘损伤、血管纤维化。

TNF-α在CNS中具神经毒性作用,其表达增加可加速神经死亡。TNF-α还与血脑屏障、脑水肿有密切关系,各种病因所致脑水肿均可观察到TNF-α的过度表达。同时,TNF-α与其他细胞因子形成相互作用的信号网络,诱导IL-1、IL-8、ICAM等生成,促使缺血性损伤向炎症性损伤的转变,TNF-α本身及炎症又可产生氧自由基,从而导致恶性循环。

(二)干扰素调节因子-1(IRF-1)

IRF-1是一种细胞核蛋白因子,特异地与受IFN-β诱导的基因调节元件相互作用,激活干扰素诱导基因的转录,同时也控制与炎症及损伤有关的基因的表达。利用免疫组化法测定脑缺血时IRF-1水平,在大脑中动脉闭塞(MCAO)24小时后,中性粒细胞中出现IRF-1的免疫应答,96小时后,中性粒细胞浸润缺血组织,缺血区神经元功能紊乱,同时在神经元及其他炎症细胞中也发现了IRF-1的免疫应答。当IRF-1基因敲除后对缺血后大脑有保护作用,表明神经细胞中IRF-1相关基因的表达与缺血性神经元死亡有关。

(三)白细胞介素(IL)

IL是重要的细胞因子,随着科学的发展,人们对IL认识的不断加深,各种IL均可参与炎症反应,并发挥着不同的作用。IL-1β是一个调控急性脑缺血复杂病理变化的抗炎因子,脑缺血再灌后IL-1βmRNA蛋白水平升高。应用外源性IL-1β可加重脑损伤,而使用其受体拮抗药则可减轻炎症反应,提示IL-1在脑缺血再灌中发挥重要作用。IL-1β可通过激活磷脂酶A2、白细胞、小胶质细胞,促进IL-8、TNF-α、克隆刺激因子的合成等机制参与炎性反应。IL-6可由多种炎性细胞分泌,通过影响其他蛋白水平而使血液凝固性增高,组织灌流降低,进一步加重脑缺血。IL-8则可趋化激活中性粒细胞,参与其他内皮细胞黏附过程的调节。IL-10体外实验可抑制白细胞和小胶质细胞分泌IL-1、TNF-α、IL-6,并抑制白细胞的聚集和趋化因子的产生。

(四)细胞黏附分子

血管内皮可通过释放黏附分子(如ICAM,E2selectin,P2selectin)而促使炎症发生,这些黏附分子受白细胞介导并向中枢神经系统迁移。动物模型中已证实在缺血大脑中中性粒细胞聚集并调控组织损伤,缺血局部及全身体液因子激活白细胞及血管内皮细胞表面ICAM的表达,后者又可启动低亲和力白细胞聚集到内皮细胞表面,这一过程又可引发进一步损伤,产生大量的细胞毒性效应,从而导致微血管阻滞、淤血,形成血栓。

(五)核转录因子-κB(NF-κB)

与炎症反应关系密切。多种炎症介质基因启动子中的增强子中存在一个或多个κB序列,如IL-1、IL-8、IL-6、TNF-1和ICAM-1,活化的NF-κB可单独或与其他转录因子协调参与上述介质基因的诱导表达。

(六)中性粒细胞趋化因子

是一种特异性趋化中性粒细胞的细胞因子,能激活中性粒细胞的呼吸爆发和脱颗粒,从而诱导细胞膜表面表达黏附分子,使中性粒细胞结合内皮细胞的能力增加3~10倍。短暂性脑缺血时中性粒细胞趋化因子表达上调,其时程更早于中性粒细胞浸润,提示中性粒细胞趋化因子在脑缺血再灌注损伤的炎症机制中发挥重要作用。