抗靶分子单克隆抗体

CTLA4是T细胞上的一种跨膜受体,与CD28共用B7分子配体。CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性,参与免疫反应的负调节。CTLA-4在CD8+T细胞、CD4+T细胞和Foxp3+Treg细胞上均有表达。在自身免疫性疾病和移植排斥反应中,CTLA-4 Ig在体内外特异地抑制细胞和体液免疫反应,可以作为一类免疫抑制药物。但是阻断CTLA-4信号通路,效应性T细胞将被激活。设计抗CTLA-4抗体,用来打破免疫耐受,可激活抗肿瘤的T细胞。在临床前研究中发现,使用抗CTLA-4的单克隆抗体可以缓解动物模型的肿瘤,临床上抗CTLA-4抗体主要用于黑素瘤患者,目前有两种单克隆抗体tremelimumab和ipilimumab,在早期临床研究中应答率达到10%,而且发现这种免疫激活作用可以持续很多年。CTLA-4抗体的不良反应主要是结肠炎、皮肤病、肝病和内分泌疾病,从一个侧面说明CTLA-4主要打破外周免疫耐受。Ipilimumab做过大量的安慰剂对照组随机试验,显示具有很好的存活率,Ipilimumab治疗后2～3年的患者大约20%的存活率比对照组的10%有很大提高。基于以上的临床研究,FDA批准了这个药物用于晚期黑素瘤。

除了CTLA-4以外,还有CD28B7家族成员细胞程序性死亡受体1(PD1),其对B细胞和T细胞具有抑制作用。在一些肿瘤细胞中PD1的表达升高,PD1还表达在肿瘤特异性T细胞表面,使得这些淋巴细胞不能激活。在临床中,抗PD1抗体可以激活肿瘤特异性T细胞针对肿瘤的应答。正向共刺激因子的激动剂有Celldex。在研的CD27激动剂CDX1127初步临床显示疗效显著,与PD1单克隆抗体联合治疗潜力巨大。但是免疫检验点单克隆抗体也存在一些问题:①会出现治疗的延迟性,不像细胞毒性药物疗效快速显现,患者在用药后一段时间后才出现缓解,因此对其评价标准需要作一些创新。②由于抑制了负调节信号T细胞过度激活,导致器官损伤和自身免疫性疾病。最后,此疗法对于一些患者并不能激起免疫应答,主要原因是它能激活肿瘤边缘的T细胞,但是不能促使T细胞攻击肿瘤。

Treg细胞是控制肿瘤微环境的免疫细胞,研究表明结肠癌患者体内存在Treg细胞影响了临床结果。针对性地清除Treg细胞可以有效治疗肿瘤,但是Treg细胞目前没有明确的细胞表面标记。抗IL-2受体(CD25)的单克隆抗体daclizumab靶分子是IL-2受体的α链,但是IL-2受体不仅在Treg细胞上表达,在激活的T效应细胞上也有表达。因此,抗IL-2受体(CD25)的单克隆抗体并没有获得很好的疗效。

CD47分子几乎在所有的细胞上均有表达,相比于正常细胞在肿瘤细胞中CD47高表达。研究显示,高表达CD47的肿瘤患者比低表达CD47的患者平均存活时间要短,说明了CD47在肿瘤治疗中的重要作用。目前研究的抗CD47抗体可以阻断CD47向巨噬细胞传递“不吃我”的信号而抑制实体瘤的生长。