开展药物相互作用研究的意义

药物相互作用的后果有些较为轻微，机体可以自行恢复，有些则产生药物不良反应甚至导致了较为严重的后果，需要积极、有效、科学地进行治疗。掌握药物相互作用研究的基本技术方法、常用药物的配伍禁忌和影响因素具有重要的临床意义，有利于医生合理用药、规避风险，确保用药的安全性和有效性。

在药物研发阶段，开展药物相互作用研究，有利于制药企业对产品研究命运的抉择。20世纪90年代以前，药物代谢动力学(吸收、分布、代谢、排泄)的研究主要是在药物研发的晚期阶段进行，以满足或支持新药在监管机构注册的需要。但是大量的案例研究表明，不良的药动学相互作用是药物研发失败和从市场召回的主要原因，药物研究的监管机构越来越重视新药研发中“药物相互作用”研究的重要性。美国FDA于1997年发布了“药物开发过程中药物代谢/相互作用研究:体外试验”，1999年发布了“体内代谢及药物相互作用研究:试验设计、数据分析、推荐剂量和说明书”。这些指导原则发布以来，使得美国制药企业在药物研发早期阶段因药物相互作用及药物代谢导致的失败大为减少，制药企业与监管机构的积极互动对于新药的研发产生了积极的影响。随着人们对药物相互作用认识的不断加深，药物相互作用研究在新药研发中的重要性不断加强，FDA于2006年发布了关于“药物相互作用试验指导原则新草案”(FDA，2006a)，草案中给出了用于体外和体内药物相互作用研究的CYP特异性探针底物、抑制剂和诱导剂的选择原则，同时FDA还在网站上提供了药物转运体及药物相互作用方面的实验设计相关的详细信息;人用药物注册技术国际协调会议ICH亦于2006年发布“药物相互作用:试验设计、数据分析对剂量和说明书的作用”(ICH，2006a)。药物监管机构已经接受了在新药研发早期阶段采用CYP酶体内外试验预测药物临床上可能发生的药物相互作用这一技术。美国药物研究和制造协会(PhRMA)于2009年发布了“开展体外试验以解决药物代谢酶的时间依赖性问题:PhRMA观点”和“体外和体内CYP诱导:当前实践调查和建议:PhRMA观点”的白皮书和会议报告。欧洲药品管理局(European Medicine Agency，EMA)于2010年发布了法规性指南文件“药物相互作用考察草案”(EMA，2010)，国际转运体协会(International transporter Consortium，ITC)则发布了“药物开发中的膜转运体”(2010)白皮书，将药物相互作用研究提到了一个新的高度。基于是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证;药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程;药物相互作用与转运体相关，是新药开发过程中应该考察的因素之一;药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学(PK/PD)的相互关系，我国国家食品药品监督管理总局已于2012年5月发布了“药物相互作用研究指导原则”，要求药物研究机构根据体外/体内研究发现潜在的药物相互作用，在具备可行性的情况下，鼓励申办者设计较大的临床试验并对获得的安全性和有效性数据库进行调查分析，以便于:确认或发现早期研究探测到的相互作用;和/或验证针对潜在相互作用进行的剂量调整或用药方法的其他改变是否可有效地避免药物相互作用的不良后果。指导原则中发布了药物相互作用研究的“一般策略”(体外研究、特定临床研究、群体药动学筛查)、“体内药物相互作用研究设计”(研究设计、研究人群、底物和相互作用药物选择、给药途径、剂量选择、研究终点、样本量和统计学考虑)和“对产品说明书的相应要求”等相关规定，为我国创新药物研究提供了较为完善的技术标准。

在临床中开展药物相互作用研究，有利于临床医生正确用药，最大限度保护患者用药安全。在临床实践中，绝大多数治疗存在两药以上的联合使用，如何规避临床联合用药风险，获得治疗收益/用药风险最大化是当前新医疗形势下临床药学研究的重要方向。由于伦理学方面的限制，临床药学工作者通常是借助体外研究模型(如Caco－2、rBMEC、肝微粒体等)获得的相关数据，在计算机辅助药物相互作用研究系统的帮助下来进行药物体内相互作用的风险评估。临床药物相互作用研究是一种广义上的药物相互作用研究，包括药物－药物相互作用研究、药物－食物相互作用研究、药物－饮料相互作用研究、化学药－中药相互作用研究、药物－遗传基因相互作用研究，甚至药物对临床检验和化验指标的影响也被纳入到临床药物相互作用的研究范畴里。在临床药物相互作用研究中，尽管配伍禁忌不属于药物相互作用的范畴，但还是需要密切关注配伍禁忌的发生(包括药物－药物配伍禁忌、药物－溶媒配伍禁忌、给药顺序配伍禁忌等方面)。由于药物相互作用影响因素众多，因此降低老年患者、婴幼儿患者、孕妇患者不良药物相互作用的发生率，对于进一步规避药物临床使用的风险具有重要的意义。