影响药物胃肠吸收的因素

1.胃排空和胃pH值

胃排空时间受食物的量和类型的影响。一般而言，延长胃排空时间可以提高小肠易吸收药物从快速溶出制剂的吸收。相反，如果一个制剂必须在胃液中崩解，过快的胃排空则可能减少吸收的速度和程度。

胃液是强酸性的，pH值在1～3.5之间，且具有一定周期性。一般日间胃液的pH因进食及食物的消化呈波动状态，晚上在胃空状态下胃液的酸性则更强。禁食情况下，胃的pH值在1～2之间，而进食后的胃pH值在4.3～5.4之间。如禁食条件下大鼠胃在pH值为4.0左右，狗胃的pH值可在2.7～8.3之间，而进食后可能降到2.1左右。因此，进行某些受胃pH值影响的药物或制剂研究时，如肠溶制剂和胃滞留制剂，应注意动物与人之间的差异对实验结果的影响。

2.小肠运动

小肠是药物的主要吸收场所，若药物在肠液中稳定，则药物在小肠通过时间越长，吸收越完全。小肠的分节运动使药物与上皮细胞充分接触，提高药物的有效吸收面积;蠕动主要通过影响小肠通过速度，从而改变药物在小肠的停留时间。药物通过小肠越快，停留时间就越短，药物从制剂中溶出及吸收时间就越少。

药物从小肠到达回盲肠处的时间在3h左右，但也可能在1～6h间变化。水和食物在小肠中的通过时间也基本类似。对缓控释制剂及肠溶制剂的吸收而言，3h左右的小肠通过时间相对不足。若药物在结肠吸收很少，则胃滞留时间将影响上述药物或制剂作用的发挥。

3.胃肠道液体的成分

胃肠液中的一些成分对药物吸收有影响，尤其是胆酸盐、酶、黏液素等。胆酸具有高表面活性，可增加难溶性药物在胃肠液中的溶解及溶出，从而增加药物的吸收，胆酸也是吸收促进剂，在制剂中增加药物的吸收。若胆酸和药物形成不溶性、不可吸收的复合物，会减少药物的吸收。

胰腺每天排出200～800mL含高浓度碳酸氢钠的胰液，中和进入十二指肠的胃酸使小肠pH值上升，对保护肠黏膜、保护胰酶活性和防止胆酸沉淀很重要。

小肠液中用于消化食物的酶对一些药物也有降解作用，如胰酶能使N-乙酰化的药物脱乙酰基，酯酶会降解青霉素酯类衍生物。酶对蛋白质及多肽药物的破坏是这些药物口服吸收的障碍。

黏液素是一类黏多糖物质，附着在小肠上皮细胞起保护作用，也是药物到达肠黏膜的屏障，它还可以非特异性结合某些铵类化合物而减少其吸收。

4.大肠的运动

大肠的前半部分主要与吸收有关，后半部分主要与储存有关。结肠虽有分节运动和蠕动，但是相当缓慢。结肠内容物的推进靠整体运动而不是靠蠕动，这种运动一天只有几次，最可能发生的时间是在早餐后约1h、食物到达十二指肠的时间以及肠内容物到达结肠的时间。结肠通过时间比胃及小肠的时间要长，但差异性大，可能短至几小时，也可能长达50～60h。

结肠近中性的pH值、较低的酶活性以及较长的滞留时间使发展结肠给药成为可能，尤其是用于改善多肽类药物的口服吸收。但是结肠给药具有有效吸收面积小、分泌的黏液屏障以及大量菌群等局限性，后两个因素可能限制药物的溶出和扩散，也可能导致药物降解。

5.胃肠道的血流

胃肠道血管丰富、血流量大，灌注胃肠道的血流量约占整个心脏输出血量的28%。被吸收的药物随胃肠道血液到达肝脏，经过代谢后再到体循环。

血流对小肠黏膜难渗透药物的吸收影响不大，而对易吸收药物的影响相对较大。需要细胞膜蛋白参与转运的药物容易受血流因素的影响，如主动吸收的药物，它们的吸收依赖于肠细胞代谢产生的能量，在病理状态下，如果血流减少而导致输氧量减少，这些药物的吸收就可能较少。

6.胃肠淋巴系统

淋巴管道可分为毛细淋巴管、淋巴管、淋巴干和淋巴导管，毛细淋巴管是淋巴管道的起始段，管壁由内皮构成，无基膜和周细胞，细胞间有0.5μm左右的间隙。毛细淋巴管具有比毛细血管更大的通透性，一些大分子物质较易进入毛细淋巴管。

淋巴管由毛细淋巴管汇集而成，淋巴导管由淋巴干汇集而成，全身有两条淋巴导管，即右淋巴导管和胸导管，淋巴导管最后注入静脉角内(前腔静脉)。正常人在安静情况下，每小时约有120mL淋巴液进入血液循环。

虽然血液流经小肠的速度是小肠淋巴的500～1000倍，但药物经小肠淋巴转运也有其特点，主要表现为:避免肝脏的首过效应;靶向通过淋巴扩散的疾病，如某些淋巴瘤和HIV。小肠淋巴转运的机制是亲脂性药物在肠细胞内与乳糜微粒结合形成较大的胶状脂蛋白，这种脂蛋白平均粒径在200～800nm，无法透过毛细血管，但可顺利透过毛细淋巴管。研究表明，药物与乳糜微粒的结合能力是小肠淋巴转运的关键因素，结合力大的药物更容易经淋巴转运。

靶向淋巴转运主要分3种方法:一是使用吸收促进剂打开细胞间通路，使得大分子药物或大分子载体药物等的吸收增加;二是通过肠道相关淋巴组织达到淋巴转运，该方法主要用于疫苗给药系统;第三种，也是目前最常用的，通过小肠脂质转运系统的细胞内途径，即将亲脂性药物制备成各种脂质载体制剂达到淋巴转运。

无论毛细血管还是淋巴管，低分子量、亲脂性药物的渗透性均大于高分子量、亲水性药物，相对而言，毛细血管膜对特大分子的屏障作用更大，而淋巴系统对甘油三酯或直径0.5μm左右的脂肪乳糜微粒是重要的吸收途径之一。