贴剂的制备

1.材料

除药物、渗透促进剂外，透皮贴剂中大多数材料为高分子聚合物，材料的选择、应用直接影响贴剂的药物控释速度、药物相容性、稳定性和外观，也影响制品的安全性和毒性。

(1)控释膜聚合物与骨架材料

乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylene vinylacetate copolymer，EVA):无毒，无刺激性，柔韧性好，与人体组织及黏膜有良好的相容性，性质稳定，但耐油性较差。EVA可用热熔法或溶剂法制备膜材。共聚物中醋酸乙烯成分越多，溶解性能越强。常用溶剂有氯仿、二氯甲烷等。醋酸乙烯含量低则溶解性差，只能用热熔法加工膜材，且柔软性、渗透性也降低。

聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC):系热塑性材料，在一般有机溶剂中不溶，化学稳定性高，机械性能好。用于制取薄膜的聚氯乙烯中常加入30%～70%的增塑剂，称为软聚氯乙烯，耐热性较差，软化点为80℃，130℃开始分解，析出氯化氢，一般推荐使用的温度在-15～60℃。聚氯乙烯渗透性较低，加入增塑剂如苯二甲酸酯可促进渗透。聚氯乙烯对油性液体相容性强。膜中液体成分达到50%仍能保持稳定分散状态。若药物亲水性强且含量高时，长期贮存后可能析出，释药速度加快，加入适宜的增塑剂可能减少析出，如二(2-乙基己基)-苯二甲酸酯。

聚丙烯(polypropylene，PP):系结晶度和熔点均较高的热塑性材料，吸水性很差，透气性和透湿性较聚乙烯小，抗拉强度较聚乙烯高，有很高的耐化学品性能，仅在某些氯化烃和高沸点的脂肪烃中发生溶胀和表面溶蚀。聚丙烯薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，可耐受100℃以上的煮沸灭菌。一般薄膜的聚丙烯分子量较低，用于双向拉伸薄膜的生产需更高分子量的产品。

聚乙烯(polyethylene，PE):这种热塑性高聚物具有优良的耐低温和耐化学腐蚀性能，较厚薄膜可耐受90℃以下热水，在烃类溶剂中需较高温度才能溶解。聚丙烯安全无毒，防水性能好，气密性较差。依据生产压力的不同可分为高压聚乙烯(低密度PE或支化PE)和低压聚乙烯(高密度PE或线性PE)，线性PE的结晶性、熔点、密度和硬度较高，渗透性较低。PE的性能也与分子量有关，高分子量的PE薄膜强度高，透明度低，低分子量的PE薄膜则更柔软透明。

聚对苯二甲酸乙二酯(polydiethyl phthalate，PET):室温下机械性能优良，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性能差，有较高的熔点和玻璃化温度，采用双向拉伸工艺能得到具有适宜结晶度、透气性很小和高拉伸性能的薄膜。PET性能稳定，加工中加入的其他辅助剂很少，故安全性高。

(2)压敏胶透皮贴剂中黏合剂称为压敏胶(pressure sensitive adhesive，PSA)，系指在轻微压力下既可实现粘贴，又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。贴剂中所用压敏胶应适合皮肤应用，无刺激性，不致敏，与药物相容性好，具防水性能。压敏胶主要有:

聚异丁烯类压敏胶:常用聚异丁烯(PIB)为无定形线性聚合物，在烃类溶剂中溶解，一般以溶剂型压敏胶使用。外观色浅而透明，性能稳定，耐热、耐水，用时可不加入另外的增黏树脂及防老化剂。因其非极性强，对极性膜材的黏性较弱，可加入树脂或其他增黏剂予以克服。通常与高、低分子量的聚异丁烯混合使用，低分子量的聚异丁烯是黏性半流体，起增黏、改善柔韧性和润湿性的作用，高分子量聚异丁烯则有较高的剥离强度和内聚强度。

丙烯酸类压敏胶:有溶液型和乳剂型两类，常用的聚合单体有丙烯酸、醋酸乙烯及丙烯酸酯等。溶液型压敏胶一般由30%～50%的丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成，胶层无色透明，对各种膜材有较好的涂布性、剥离强度及初黏性，但黏合力和耐溶剂性较差，在高温时更差，交联及共聚的丙烯酸类压敏胶的黏合力和耐溶剂性有较大改善。

丙烯酸酯单体以水为分散介质经乳液聚合后加入增稠剂等得乳剂型压敏胶。其对热、紫外线稳定，无有机溶剂污染，但耐水、耐湿性差。这类压敏胶对极性的高能表面基材亲和较好，对聚乙烯和聚酯等低能表面基材不能很好地湿润，加入丙二醇、丙二醇单丁醚等润湿剂可得到改善。

硅橡胶压敏胶:系低分子量硅树脂与线型聚二甲基硅氧烷流体经缩合而成的聚合物。硅树脂与硅氧烷在缩合中形成的硅氧烷键，既是黏性调节成分又是内聚强度调节成分。提高硅氧烷的含量，则压敏胶柔软性和黏性增加，增加树脂用量则产品黏性低且易于干燥。

硅橡胶压敏胶玻璃化温度低，透气透湿，耐高温及低温，化学稳定性好，常用其烃类溶液，为一种较好的压敏胶材料，但价格相对较高。由于本品的黏着力小，生产透皮贴剂的关键是基材的表面处理及防黏纸的选择。

(3)背衬材料、防黏材料和药库材料背衬材料是用于支持药库或压敏胶等的薄膜，应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有良好的阻隔性能，同时应柔软舒适，并有一定强度。常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜，提高了机械强度及封闭性，同时适合热合、黏合等工艺。其他如PET、高密度PE、聚苯乙烯等也可用作背衬材料。

防黏材料主要用于黏胶层的保护，为了防止压敏胶从药库或控释膜上转移到防黏材料上，材料的表面能应低于压敏胶的表面能，与压敏胶的亲和性应小于压敏胶与控释膜的亲和性。常用的防黏材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等，有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。

药库材料可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液等，如卡波姆、HPMC、PVA等均较为常用，各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。

2.膜材的加工和改性

(1)膜材的加工方法根据所用高分子材料的性质，膜材可分别用做TDDS中的控释膜、药库、防黏层和背衬层等。膜材的常用加工方法有涂膜法和热熔法。涂膜法是一种简便的制备膜材的方法。热熔法是将高分子材料加热成为黏流态或高弹态，使其变形为给定尺寸膜材的方法，包括挤出法和压延法两种，适合于工业生产。

挤出法:根据使用的模具不同分为管膜法和平膜法。管膜法是将高聚物熔体经环形模头以膜管的形式连续地挤出，随后将其吹胀到所需尺寸并同时用空气或液体冷却的方法。平膜法是利用平缝机头直接根据所需尺寸挤出薄膜同时冷却的方法。挤出法生产的膜材的特性和材料的热熔与冷却温度、挤出时的拉伸方向及纵横拉伸比有关。

压延法:将高聚物熔体在旋转辊筒间的缝隙中连续挤压形成薄膜的方法，因为高聚物通过辊筒间缝隙时，沿薄膜方向在高聚物中产生高的纵向应力，得到的薄膜较挤出法有更明显的各向特异性。

(2)膜材的改性为获得适宜膜孔大小或一定透过性的膜材，在膜材的生产过程中，对已制得的膜材需要做特殊处理。

溶蚀法:取膜材用适宜溶剂浸泡，溶解其中可溶性成分如小分子增塑剂，即得到具有一定大小膜孔的膜材，也可以在加工薄膜时就加进一定量的可溶性物质作为致孔剂，如聚乙二醇、聚乙烯酸等。

拉伸法:此法利用拉伸工艺制备单轴取向和双轴取向的薄膜。首先把高聚物熔体挤出成膜材，冷却后重新加热至可拉伸的温度，趁热迅速向单侧或双侧拉伸，薄膜冷却后其长度或宽度或两者均有大幅度增加，由此高聚物结构出现裂纹样孔洞。

3.贴剂制备工艺

根据贴剂类型与组成不同，制备方法主要分三种类型:涂膜复合工艺、充填热合工艺及骨架黏合工艺。

涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料(压敏胶)溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或黏合。

充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶黏层的保护膜。

骨架黏合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。