微球的制备

微球的制备常根据材料和药物的性质不同采用不同的制备方法。

1.明胶微球

可用乳化交联法制备。将药物溶解或分散在囊材的水溶液中，与含乳化剂的油混合，搅拌乳化，形成稳定的W/O型或O/W型乳状液，加入化学交联剂甲醛或戊二醛，可得粉末状微球。

例如5-氟脲嘧啶于20%明胶中，含量为16.8mg/mL，加注射用油如麻油，加热至50℃，将两相(即注射用油与5-氟脲嘧啶明胶胶液)混匀，在70℃水浴中用超声波处理，使含药凝胶分散于注射用油中，凝胶微粒径为1～3μm，如用山梨醇半油酸酯化蓖麻油的聚乙酰酯类作稳定剂，可增加微球的稳定性。

2.清蛋白微球

可用液中干燥法或喷雾干燥法制备。如液中干燥法制备清蛋白微球，采用加热交联代替化学交联，所用的加热交联温度不同(100～180℃)，微球平均粒径不同，在中间温度(125～145℃)时粒径较小。

喷雾干燥法将药物与清蛋白的混合溶液经喷嘴喷入干燥室内，同时送入干燥室的热空气流使雾滴中的水分快速蒸发、干燥，即得微球。由于热变性后清蛋白的溶解度降低，所以微球的释放速度亦相应降低，因此将喷雾干燥得到的微球再进行热变性处理，可得到缓释微球。

3.淀粉微球

系指由淀粉水解再经乳化聚合制得。淀粉微球制备中可用甲苯、氯仿、液状石蜡为油相，以司盘60为乳化剂，将20%的碱性淀粉分散在油相中，形成W/O型乳状液，升温至50～55℃，加入交联剂环氧丙烷适量，反应数小时后，去除油相，分别用乙醇、丙酮多次洗涤干燥，得白色粉末状微球。

4.聚酯类微球

可用液中干燥法制备。以药物与聚酯材料组成挥发性有机相，加至含乳化剂的水相中搅拌乳化，形成稳定的O/W型乳状液，加水萃取，挥发除去有机相，即得微球，如利福平聚乳酸微球、胰岛素聚3-羟基丁酸酯微球、疫苗(破伤风、白喉、痢疾等)PLGA微球、醋酸亮丙瑞林PLGA微球、18-甲基炔诺酮PLA-PLGA微球等。

5.磁性微球

需同时包裹药物与磁流体，成型方法可依据材料与药物性质不同加以选择，特殊之处在于磁流体的制备，一般通过共沉淀反应制得。通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、铁铝合金、γ-三氧化二铁、氧化钴、三氧化二锰、BaFe12O19等。这些物质都具有较高的磁导率。注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子和骨架(高分子聚合物)物质组成，供注射用者的粒径应在1～3μm以下，其间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管，在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区，产生疗效。具有最大的生物相容性和最小的抗原性。所含铁磁性物质，在一定强度的体外磁场作用下，在大血管中不停留，而在靶区毛细血管中停留。

(1)加热固化法取人血清蛋白250mg，牛血清蛋白0.02mL，盐酸阿霉素3mg和超微铁矿粒子(10～20μm)72mg，制成混悬液，将此混悬液加至60mL棉籽油中，在4℃用超声波(100W)匀化1min，然后将此匀化液逐渐滴加至100mL预热至110～165℃搅拌(160 r/min)的棉籽油中，加热10min后，冷至25℃，并不断搅拌，加60mL无水乙醚，离心(2000×g)15min后，倾出清液。这样反复洗4次后在4℃暗处空气干燥24h，冻干于4℃贮存。

(2)加交联剂固化法将上法经超声波处理的匀化液在搅拌下(1600 r/min)滴入100mL棉籽油中，搅拌10min后用乙醚洗除棉籽油，然后将所得微球混悬在乙醚中(每40mg微球加乙醚100mL)，加0.2M的2，3-丁二酮或0.1M甲醛的乙醚溶液为交联剂，混悬液迅速搅拌15或60min，立即加100mL乙醚洗除过量的交联剂，离心(2000×g)10min，倾去上清液，这样共洗4次，冻干，于4℃贮存。