传统中药朱砂药用情况及其安全性

朱砂是传统中药，历代沿用不衰，现今高等院校教科书和历版《中国药典》均有收载，为许多常用的甚至很著名的中成药的重要组成药物，自入药以来，发挥过重要作用。然而在当代，因其含汞而颇受国际社会诟病，含朱砂的中成药出口屡受抵制。为此，笔者从古代文献入手，探讨朱砂应用和研究的概况，为其药用价值提供参考。

（一）古代对朱砂药性的认识

朱砂又称丹砂、辰砂，入药始载于《神农本草经》，至今已2　000多年。东汉以来，主要本草文献对其多有记述，2002年，马子密等编写的《历代本草药性汇解》中记载朱砂的中医药古籍就超过27部。

1．中医药古籍记载选录

《神农本草经》：味甘，微寒，无毒。主身体五脏百病，养精神，安魂魄，益气，明目，杀精魅邪恶鬼。《药性论》：有大毒。镇心，主尸疰，抽风，澼除鬼魅百邪之神物。《本草衍义》：镇养心神。《汤液本草》：心热者非此不能除。《本草蒙筌》：镇心养神，通调血脉。杀鬼祟精魅，扫疥瘘疮疡。止渴除烦，安魂定魄。《本草从新》：泻心经邪热，镇心定惊解毒，定癫狂。《本经疏证》：丹砂之用极博。

2．古代临床应用概况

用途广泛，用法内服、外用均可。内服多用于镇心安神；外用多用于治疗疥瘘疮疡。《本草纲目》谓：“同远志、龙骨之类，则养心气；同当归、丹参之类，则养心血；同枸杞、地黄之类，则养肾；同厚朴、川椒之类，则养脾；同南星、川乌之类，则祛风。可以明目，可以安胎，可以解毒，可以发汗，随佐使而见功，无所往而不可。”《景岳全书》云：“通禀五行之气……能通五脏。其入心可以安神而走血脉，入肺可以降气而走皮毛，入脾可逐痰涎而走肌肉，入肝可行血滞而走筋膜，入肾可逐水而走骨髓，或上或下，无处不到。”从这两段引文已足见朱砂药用范围之广。更有甚者，明代善疗奇证、辄有奇效的卢之颐用18年时间写成的《本草乘雅》竟然认为：只须丹砂一味，病莫不治，诸药俱可废矣。简直把朱砂看成包治百病的灵丹妙药。朱砂还是起源于战国、盛行于魏晋南北朝，为了追求“长生不老”的炼丹术的主要原料。很多中药成方中含有朱砂，据统计《太平惠民和剂局方》载方788首，含朱砂的82首，占10．41%，该书载儿科方123首，含朱砂的25首，占20．33%；《证治准绳·幼科》载方2　271首，含朱砂的206首，占9．07%。

3．对朱砂毒性的认识

继《神农本草经》首论朱砂无毒之后，《名医别录》《开宝本草》《证类本草》《本草经解》《本草纲目》《药性解》《药鉴》《本经逢原》等也认为其无毒；但已经知道能从无毒的朱砂中提炼出有毒的水银。值得注意的是，有不少本草书籍指出朱砂有毒，如《吴普本草》《日华子本草》《景岳全书》等，且知道朱砂遇火加热就有毒，如，《药性论》：“若经伏火及一切烹炼，则毒等砒、硇，服之必毙。”即使认为朱砂无毒的《本草纲目》，也指出“入火则热而有毒，能杀人，物性随火而变”。“多服丹砂……晚年发背疽。医悉归罪丹石，服解毒药不效”。

朱砂中毒的症状，《本草备要》谓：“多服令人痴呆”；《本草从新》载：“独用多用，令人呆闷”。

古人不仅知道朱砂有毒，还知道解其毒的方法，如《本经逢原》指出：“丹砂入火，则烈毒能杀人，急以生羊血、童便、金汁解之。”

（二）朱砂现代药用概况

朱砂在现代依然广泛使用，且居重镇安神中药之首。

1．对朱砂药材质量的规定和应用

《中国药典》1963年版至2005年版连续7版均收载朱砂。《中国药典》记载：“朱砂药材含硫化汞（HgS）不得少于96．0%”；“炮制品朱砂粉含硫化汞（HgS）不得少于98．0%”。性味与归经为“甘，微寒；有毒。归心经”。功能与主治为“清心镇惊，安神解毒。用于心悸易惊，失眠多梦，癫痫发狂，小儿惊风，视物昏花，口疮，喉痹，疮疡肿毒”。

此外，尚有以下临床报道：①治失眠，张星耀将白布抹少许糨糊，黏附朱砂细末外敷涌泉穴，治愈失眠10余年的患者。②治各类型精神疾病，张世仪等用磁朱丸配合小剂量氯丙嗪治疗各类型精神疾病有效。③治疗神经性呕吐，陈趾麟用含朱砂的复方散剂内服治疗实热证神经性呕吐有效。④治婴儿湿疹，胥京生用含朱砂的复方制剂涂敷有效。⑤治肺结核盗汗，董天璋等用朱砂配五倍子为末调敷脐窝内有效。⑥治口腔溃疡，甄长荣等用含朱砂的复方散剂外涂，治疗各种原因所致的口腔溃疡有效。⑦治皮肤癌，马兴民用含朱砂的复方制剂涂敷有效等。

2．用法与用量和注意项

《中国药典》1990年版规定，朱砂的用法与用量为“0．3～1．5g（按《药典》凡例规定，用量系指成人一日常用剂量），多入丸散服；外用适量”；注意项为“本品有毒，不宜大量久服”。1995年版把用量降为0．1～0．5g，但用法和注意项未改。2000年版、2005年版用量未再减少，用法增加了“不宜入煎剂”，注意项加上“不宜大量服用，也不宜少量久服，肝肾功能不全者禁服”。

值得注意的是，1995年后《中国药典》中朱砂的用量虽然降低了，但成方制剂中的朱砂用量并未相应降低。

3．含朱砂的中药成方制剂

现行四大国家标准中，朱砂常被制成中药成方制剂内服。①历版《中国药典》收载的中药成方制剂，含朱砂制剂数量占总制剂数量的百分比，除2000年版占9．34%（43／458），2005年版占8．71%（46／528）之外，均在10%以上，其中1963年版达13．7%，1985年版达14．5%。②《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》（简称《部颁标准》）第1～20册，收载含朱砂制剂268种，占6．61%（268／4　052）。③《国家中成药标准汇编·中成药地方标准上升国家标准部分》（简称《地升国标准》）共13册，收载含朱砂制剂42种，占2．77%（42／1　518）。④《国家药品标准·新药转正标准》（简称《新药标准》）第1～44册，收载含朱砂制剂6种，占0．71%（6／840）。即在现行四大国家标准收载全部成方制剂中，含朱砂的制剂多达5．22%（362／6　938）。许多著名中成药含朱砂，如安宫牛黄丸（散）、紫雪丹、紫金锭、至宝丹、再造丸、六神丸、牛黄抱龙丸、牛黄清心丸、牛黄清脑丸（片）、牛黄镇惊丸、朱砂安神丸、磁朱丸、冰硼散、避瘟散等。

从国家标准收载的含朱砂的制剂中可以看出：①按《中国药典》2005年版规定朱砂的剂量为0．1～0．5g计算，现行国家标准收载的制剂中，朱砂超剂量的成方制剂达170种，其中《部颁标准》收载167种（含剂量超过4倍以上1种），《地升国标准》收载3种（含剂量超过1倍以上1种），《中国药典》和《新药标准》收载的品种均未超剂量。②《中国药典》对药品中有害元素含量的规定，汞的含量只有微克级水平，实际上含朱砂的很多成方制剂中汞的含量远远超出该规定的剂量范围。

（三）朱砂现代研究概况

1．同药用关系密切的理化性质

朱砂中的汞主要以硫化汞（HgS）形式存在，还含有少量游离汞和可溶性汞盐，但其含量差别很大，这可能与样品处理方法和含量测定方法有关。如不同厂家生产的朱砂炮制品中的游离汞含量明显不同，为0．07～0．96μg／g。用冷消法处理样品测量朱砂中可溶性汞盐的含量，若滤材采用0．45μm滤膜，测得朱砂中可溶性汞盐含量为0．28～4．47μg／g，若用滤纸过滤，则其含量为18．69～50．41μg／g。此外，朱砂中还含有铜、锌、硒、铁、碲等元素。

硫化汞是典型的共价化合物，溶解度很小（溶度积Ksp＝10－52），不溶于热盐酸和硝酸，但可溶于混合酸；溶于碱金属硫化物中，形成络合阴离子和复合硫化物。朱砂与具有还原性的卤化物（如碘化钾、三溴片）合用，可能生成毒性较强的碘化汞、溴化汞而致汞中毒。朱砂如用铝质器具研磨，可能增加可溶性汞盐和游离汞，且可因生成毒性很强的汞铝齐（一种银灰色的粉末）而引起中毒。

曾克武等对肠道中存在的多种化学因素（酸度、蛋白质、氨基酸、离子强度、Na2S）对朱砂（并以HgS做对照）溶出影响的研究结果表明，离子强度、蛋白质（BSA，pepsin，trypsin）、非巯基氨基酸（glycine）对朱砂溶出影响很小；含巯基的氨基酸（cysteine）虽有一定的促溶作用，但不明显。因此，认为在胃肠道中促进朱砂中汞溶出的主要因素有两个：①胃中较低的pH。朱砂和HgS的汞溶出量均随pH降低而增加。在酸性条件下，HgS溶出的汞可发生反应生成Hg2SOH＋（2HgS＋H＋＋H2O＝Hg2SOH＋＋H2S）。但HgS在盐酸中溶出度略大于在硫酸中，可能因溶液中Cl－与汞具有一定的配位能（HgC142－的lgK稳为14．47），形成可溶性配合物而增加溶出。②肠道中的弱碱性和富S2－环境。Na2S和S0对朱砂具有较大的促溶作用，而且其作用比含巯基氨基酸更强，这可能是因为汞与HS－的配合稳定常数（lgK稳＝36．8）大于汞与有机配体的配合稳定常数（如cysteine lgK稳＝14．2）。根据质谱数据提示，朱砂在低浓度Na2S条件下可能形成多种汞的含硫配合物，如Hg（SH）＋，HgS（OH）－，HgS2（OH）－，HgS3（OH）－等。在人体肠道内存在形成汞多硫化物的条件，包括弱碱性环境（pH≈8．4）和肠内细菌分解所产生的大量H2S（主要以HS－形式存在）。据此和对朱砂、HgS溶出液中微粒及其粒度分布测定结果（朱砂和HgS的溶出液中均有微粒存在，其直径主要在0．1～1．0μm，且颗粒数目与溶出液中总汞的浓度无相关性，说明朱砂主要不是以纳米矿物的颗粒形式溶出）推测，多硫化汞的配合物可能是朱砂在体内的一种重要形式。

总之，通过比较胃肠道中存在的各种化学因素对朱砂和HgS溶出的影响，提示朱砂在肠道中的形式可能为汞的各种含硫配合物；而这些形式在以前的研究中没有受到重视。至于汞的含硫配合物能否在肠道中吸收并发挥药理作用还有待进一步证实。

2．现代临床研究概况

（1）临床应用：除《中国药典》规定的主治范围外，还用于肺结核盗汗、面神经炎、牙痛及夜行症等。

（2）中毒表现：急性中毒（如直接加热形成汞蒸气经呼吸道吸收或煎煮内服由胃肠道大量吸收所致）主要表现为急性胃肠炎和肾损害，症见恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重则出现脓血便、少尿、无尿，甚至昏迷、死亡。慢性中毒（长期内服所致）主要表现为口腔黏膜损伤（口腔金属味、口腔黏膜溃疡、牙龈炎）、胃肠炎（腹痛、腹泻、呕吐血样物）、神经损害（视物模糊、精神错乱）、肾功能损害（少尿、无尿，甚至肾衰竭）等。

3．现代药动学、药理和毒性

（1）药动学：人体对无机汞的吸收率为5%，对甲基汞的吸收率为100%。动物实验表明：小鼠单次口服朱砂的吸收半衰期为0．2h，消除半衰期为13．5h。给20g小鼠灌胃朱砂1～2g后，汞在其心、肾、肝、大脑、小脑等组织中均有不同浓度的分布，而且随着服用次数的增加，组织中汞含量逐渐增加，其中尤以肝、肾最为突出；小鼠1次灌胃朱砂60g／kg（总汞量平均85．41%），相当于每只小鼠（体重按20g计）灌胃总汞量约1．025g。结果：给药约1h血汞浓度达峰值，为2．64μg／ml，心、肝、脾、肺、肾均含汞6～10μg／g。体重20g的小鼠血液约1ml（血液约占体重5%），1只小鼠服入的游离汞和可溶性汞最高含量为5～10μg，按5%吸收率计算，吸收进小鼠体内的汞理论值只有0．3～0．75μg，而仅仅血汞含量实测值（2．64μg／ml）一项就超过理论值5～10倍。据此推测，朱砂除含少量游离汞和可溶性汞外，应该还含有在水中不溶，但在胃肠道条件下能溶解或能增溶的汞化合物。

汞的排泄很慢，在脑中t1／2为240d，其他组织为70d，故会积蓄中毒。当人体积蓄量达100mg时，即有感觉障碍，重者表现神经毒害、循环衰竭乃致死亡。

值得注意的是，无机汞在肠道中，可经细菌生物转化后同带甲基的物质［肠道中富含甲烷（CH4，沼气），CH4释放一个H＋就是甲基（CH3），故肠道中不乏甲基］起反应，生成甲基汞。人体对甲基汞的吸收可高达100%，甲基汞对人毒性很强，因此朱砂大量内服可能会转化成甲基汞而增加中毒机会。

（2）药理作用：动物实验表明，朱砂的主要药理作用有：镇静，催眠，抗惊厥，抗心律失常，抗生育；外用能抑制杀灭皮肤细菌和寄生虫。

王金华等研究安宫牛黄丸中总汞以及纯品硫化汞在正常大鼠和缺血大鼠血液、肝、肾、脑中的吸收和分布。结果表明，安宫牛黄丸在大鼠血液中的达峰时间为1h；汞主要分布在血液、肾；汞在正常大鼠和脑缺血模型大鼠的体内分布特点没有明显区别；纯品硫化汞在大鼠体内基本未被吸收。提示该实验中所检测的汞不是来自朱砂中的硫化汞，而是来自朱砂中含量较低的可溶性汞。这部分可溶性的汞很可能就是安宫牛黄丸中朱砂的药理、毒理学活性成分；而作为朱砂主要成分的硫化汞很可能是既不被体内吸收，又无任何药理活性的成分。

（3）毒性：朱砂生用毒性较小。小鼠单次灌胃朱砂粉，即使剂量较大，一般也不出现明显毒性反应，但反复给药会造成蓄积毒性。朱砂和汞的毒性作用多有报道。根据汞的tl／2计算，若人体每天吸收汞10mg，则10d即可达到100mg的中毒水平。据文献统计，成年人每天服朱砂安神丸18g，即相当每天服HgS　1　800mg，含汞1　548mg，如吸收其中5%，即可达77．4mg，2d即超过中毒水平。就是说，无论哪种含朱砂的中成药，只要连续服用，很快就会达到中毒水平。《中国药典》规定朱砂的1次用量为0．3～1．5g，折合汞为256～1　290mg，按吸收5%计算，为12．8～64．5mg，即在连续服2～8d即可达到中毒水平。汞除了具有肾毒性，对人体其他系统均有损害。急性毒性实验表明，按Horn法小鼠静脉注射朱砂煎剂的LD50为12．10g／kg，中毒表现为少动、反应迟钝、肾缺血、肝大。朱砂中的汞在体内的半衰期长达70d，所以朱砂多次给药后会因汞蓄积而产生毒性。动物实验表明：给予小鼠朱砂灌胃10d，其血、肝、肾均有汞蓄积；人工合成硫化汞（无论水飞与否）在血、肝、肾中的汞蓄积水平均高于天然朱砂；小鼠每天给予朱砂9．58g／kg灌胃，连续10～30d，血、肝、肾等器官出现不同程度的病理学改变，且病变随给药时间的延长而加重。汞在脏器的蓄积量以肾为高，动物用朱砂灌胃3个月后，肾中汞含量可增高数百倍。2组大鼠分别用朱砂1g／kg和2g／kg灌胃，1次／d，连续6周，均出现体重下降、活动减少、反应迟钝、肾缺血、肝大等症状，谷丙转氨酶和尿素氮升高，组织形态学检查也发现多种病变。如果按体表面积折算，大鼠灌胃朱砂1g／kg或2g／kg，相当成年人服朱砂10g或20g，为《中国药典》2005年版中规定朱砂剂量0．1～0．5g的20倍或200倍。

朱砂口服部分汞经胃肠道吸收后可通过血－脑脊液屏障损伤神经系统，这可能是《本草备要》记载的“朱砂多服令人痴呆”的原因。另外，朱砂会导致生育能力下降，能通过胎盘屏障影响仔鼠，所以不能用于孕妇。目前，汞是唯一被证实引起人类胎儿畸形的重金属，用朱砂安胎，诚属有害无益。

（四）讨论

1．朱砂的药用价值

朱砂药用至今已有2　000多年，历代沿用不衰，现今高等院校教科书《中药学》仍将其列为重镇安神药之首位。据统计，近10年来有关镇静中药药理和临床研究的200多篇文献中涉及100多种中药，其中朱砂为常用，应该认为其有一定药用价值。但现代研究证实朱砂所含的HgS对人体危害很大，含朱砂中成药出口已受限制，质疑甚至反对朱砂入药者颇有人在。笔者认为，目前尚难否认朱砂的药用价值。叶祖光等比较了安宫牛黄丸与仅缺少朱砂、雄黄的简化方剂的药效学作用，虽然某些结果提示前者活性有强于简化方剂的趋势，但总的结果二者并无明显差异，提示朱砂、雄黄药效甚微，甚至怀疑其存在的必要性。该作者认为据此“作肯定与否定结果均显得过于草率”，尚需进行更广泛、尤其在临床上更深入的研究。因此，笔者认为：重金属的药用价值有待进一步研究，目前对朱砂的药用价值尚难否认。

2．朱砂含有的游离汞、可溶性汞盐与毒性的关系

朱砂含HgS及少量游离汞和可溶性汞盐，HgS溶解度很小，既不被体内吸收，也无药理活性。而游离汞和可溶性汞盐为其发挥药理及毒理学作用的活性成分，在胃肠道环境中各种化学因素可促进HgS中的汞溶出或生成甲基汞等化合物而增加毒性作用。因此，以总汞含量作为处方中朱砂的测定指标和以HgCl2的毒性代表朱砂的毒性，既不符合实际，也与科学态度相违背。即不能简单套用西药或现代食品卫生的标准来评论朱砂，朱砂的毒性有待应用先进的检测技术，分析其有毒成分，正确评价汞的毒性和安全剂量范围，为合理使用朱砂提供科学依据。

3．朱砂的合理应用与再评价

朱砂主治“心悸易惊、失眠多梦、癫痫发狂、小儿惊风、视物昏花、口疮、喉痹、疮疡肿毒”等。而具有镇静安神、平肝息风的中药很多，且朱砂不常单独应用，即使它作为君药用于镇静安神，也多与其他药物配伍合用。因此，用药有较大的选择余地，可尽量选用更为安全、有效的中药。由于大量长期使用朱砂或含朱砂的制剂容易引起汞中毒，因此临床应根据病情需要权衡利弊，合理应用。

朱砂的药用价值需进一步研究发掘，其临床应用的安全性、有效性以及能否用可溶性汞盐代替朱砂等相关问题，需在进行深入研究的基础上再进行评价。

参考文献

［1］马子密，傅延龄．历代本草药性汇解［M］．北京：中国医药科技出版社，2002：610－613．

［2］于从兰．朱砂的药用价值、毒性及合理应用［J］．中国中医药信息杂志，2002，9（10）：37－38．

［3］国家药典委员会．中华人民共和国药典·2005年一部［S］．北京：化学工业出版社，2005：92．

［4］张星耀．外敷涌泉穴治不寐［J］．新中医，1988，20（8）：28．

［5］张世仪，刘国仰．磁朱丸治疗各类型精神疾病24例临床观察［J］．北京医学，1981，9（2）：102．

［6］陈趾麟．朱砂散治疗神经性呕吐［J］．江苏中医药，1982，3（2）：30，31．

［7］胥京生．朱黄膏治疗婴儿湿疹［J］．江苏中医药，1980，1（1）：47．

［8］董天璋，袁良拭．“敛汗丹”止肺结核盗汗的疗效观察［J］．中医杂志，1965，6（4）：7－止页．

［9］甄长荣，李凤秋．朱矾散治疗口腔溃疡［J］．辽宁中医杂志，1988，12（1）：45．

［10］马兴民．中医药用矿物［M］．太原：山西人民出版社，1975：72．

［11］杨国红，田南卉．炮制对朱砂中游离汞的影响［J］．中国中药杂志，1995，20（3）：156－157．

［12］曹琬如，章　菁．朱砂中可溶性汞盐测定的探讨［J］．中成药，1993，15（2）：13－14

［13］肖自心，肖竺．湖南省朱砂矿物药材研究［J］．中国中药杂志，1997，22（3）：139－141．

［14］王　夔．生命科学中的微量元素［M］．第2版．北京：中国计量科学出版社，1996：888．

［15］陈田孜，王效山．含朱砂方剂与含卤离子药物配伍的危害［J］．安徽中医临床杂志，1995，7（2）：56．

［16］赵桂馨．不要在铝器中研磨朱砂［J］．中国中药杂志，1991，16（10）：601．

［17］曾克武，王　旗，杨晓达，等．朱砂溶出的体外研究［J］．中国中药杂志，2007，32（3）：231－234．

［18］王本祥．现代中药药理与临床［M］．天津：天津科技翻译出版社，2004：606．

［19］宋广舜，王绍汉，李珏．环境医学［M］．天津：天津科技出版社，1987：46．

［20］徐莲英，蔡贞贞，陈顺超．中药朱砂体内吸收、分布和药效学研究［J］．中成药研究，1988，10（5）：2－4．

［21］高　雅，李更生，赵唯贤，等．反反正正论朱砂［J］．中国中医药信息杂志，1999，6（12）：42－43．

［22］王本祥．现代中药药理与临床［M］．天津：天津科技翻译出版社，2004：605－606．

［23］王金华，叶祖光，梁爱华，等．安宫牛黄丸中汞、砷在正常和脑缺血模型大鼠体内的吸收与分布研究［J］．中国中药杂志，2003，28（7）：639－642．

［24］梁爱华，商敏凤．朱砂的毒性研究概况［J］．中国中药杂志，2005，30（4）：249－252．

［25］魏金锋，尚伟芬，杨世林．朱砂药理学及毒理学研究概况［J］．中草药，1999，30（12）：953－956．

［26］许　韫，李积胜．汞对人体健康的影响及其防治［J］．国外医学卫生学分册，2005，32（5）：278－281．

［27］边振考，彭　涛，孟兆琛．朱砂毒性的考证［J］．中国药学杂志，1993，28（2）：117

［28］岳　旺，刘文虎，王兰芬，等．中国矿物药的急性毒性（LD50）测定［J］．中国中药杂志，1989，14（2）：42－45．

［29］刘忠恕，张金英，戴锡珍，等．朱砂引起汞吸收蓄积的实验研究［J］．天津中医，1986，3（2）：38－40．

［30］田南卉．朱砂毒性成分的研究与评估［J］．北京中医，1996，15（5）：63．

［31］康　永，李先荣，程　霞，等．朱砂对中枢神经系统某些药理作用的研究及其毒性观察［J］．时珍国医国药，1998，9（6）：532－533．

［32］王　琼，王立为，刘新民．常用镇静中药配伍和药理研究概况［J］．中国中药杂志，2007，32（22）：43－45．

［33］叶祖光，王金华，梁爱华，等．安宫牛黄丸及其简化方的药效学比较研究［J］．中国中药杂志，2003，28（7）：636－639．

［34］梁国刚，张启伟．朱砂、雄黄中各成分的溶解度对其药效、毒副作用的影响［J］．中国中药杂志，2002，27（5）：391－392．

【原文见周超凡，林育华．传统中药朱砂概况及其安全性［J］．药物不良反应杂志，2008，10（3）：184－189．】