新假说及其意义

心脏与肾的相互作用得以维持血容量、血管紧张性和血流动力学的稳定。以往普遍认为，心脏、肾很少单独发生严重的衰竭。然而，直到近期广义的心肾综合征（CRS）概念才被提出和应用。尽管我们日趋使用该术语，但确切的定义，目前尚有争议。更重要的是，心肾综合征的病理生理过程仍有疑问，这将有可能导致对病人进行不恰当的医药治疗。在心力衰竭患者出现肾衰竭时，预示着不良预后，反之亦然。因此，确切识别心力衰竭和肾衰竭的病理生理联系的研究成为热点，认清CRS的机制将为治疗这种恶性循环提供思路。

2004年，在美国心肺血液学会上，有学者将CRS定义为：一种为避免进一步损伤肾功能而限制对减轻心力衰竭症状治疗的状态。但部分学者认为，该定义过于简单，不准确。近来专家倡议，CRS的定义应以强调心力衰竭和肾衰竭之间复杂、双向的病理生理为本质。即任一器官衰竭都可能通过血流动力学、神经激素、免疫生化分子反馈等途径启动和维持另一器官的疾病。正确使用CRS应纠正一个常见的误解：心力衰竭患者出现肾衰竭的直接原因，是左心室收缩功能下降，导致肾血流减少。最近的研究显示不能将这一观点作为解释CRS的唯一机制。更多的研究认为，中心静脉充血、神经激素作用、贫血、氧化应激和肾交感神经兴奋等可能是导致CRS的其他潜在的因素。因此，心脏和肾的相互作用多数是有损伤的。

一、心肾共病的流行病学特征

（一）心力衰竭患者合并肾疾病的发生率

在急性失代偿性心力衰竭国家登记处（ADHERE）105 000位急性失代偿性心力衰竭患者中，30%有肾功能不全的病史，21%患者Scr＞2.0mg／dl。Mcalister Et发现754名心力衰竭的门诊病人只有17%的患者肌酐清除率＞90ml／min，纽约心脏协会（NYHA）分级Ⅳ症状的患者有39%血肌酐清除率＜30ml／min；而Ⅲ级症状的患者有31%。

（二）肾疾病对心力衰竭患者临床疗效的影响

肾衰竭是心力衰竭患者预后不良和死亡的最重要的独立危险因素之一。基线肾小球滤过率（GFR）似乎比左心室射血分数（LVEF）或NYHA的功能分级，更能预测心力衰竭患者死亡率。无论入院时或住院期间血肌酐升高，都预示着住院时间延长、再住院率和死亡风险增加；甚至血肌酐＜0.3mg／dl的轻微变化也与病死率的增加、住院时间延长相关。

（三）肾疾病患者出现心力衰竭的预后

以第三次国家健康与营养调查研究（NHANESⅢ）提供的数据为基础，近8百万美国人GFR＜60ml／min。与GFR正常的人比较，心肌梗死、收缩性心力衰竭、LVEF下降、心脏因素导致死亡的风险显著增加。最近的一项荟萃分析提示：原发性肾疾病的患者，心力衰竭死亡的可能性仍是首位。在432名多中心队列研究中，计划血透的患者31%合并心力衰竭症状，其中33%的LVEF＜40%。有心力衰竭的血透患者中位生存时间是36个月，而没有的是62个月；并且，在血透初始时没有心力衰竭症状的患者中，近1／4在平均随访15个月后出现心力衰竭症状。相反，逆转肾衰竭可以改善心脏功能。有研究显示，103名伴心力衰竭的血透患者，LVEF＜40%，在肾移植后，LVEF从32%增加到52%，70%患者心功能恢复正常。在终末期肾疾病患者中，高血压心脏病和射血分数正常的心力衰竭患者很常见。有数据显示：肌酐清除率＜24ml／min的患者中45%的超声心动图显示左心室肥大，其出现冠状动脉事件和尿毒症的速度更快，发生临床心力衰竭的比例更高。

二、心肾衰竭的病理生理——传统和新假说

通常情况，维持血容量恒定和器官灌注的机制被用以解释CRS。然而，当原发性心脏或肾衰竭发生后，机体的肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）感受血压的压力感受器、细胞信号转导、交感神经系统等将从对机体有利的一面转向对机体不利的一面，病理生理的关键是以多模式的方式维持心肾功能。

（一）低血流量状态假说

传统理论：在心力衰竭（HF）患者中，GFR的进行性下降反映了继发于心排血量下降的肾灌注不足，许多学者也认同：肾血流不足或灌注压下降，导致肾素释放。因为亨利管上升支和压力感受器的低血流量状态，导致肾小球旁器分泌肾素，肾素的释放和RAAS的兴奋导致钠重吸收增强、水钠潴留、小球灌注下降（例如：入球小动脉收缩）和可导致纤维化的神经激素（导致心室重构）增加。然而，这些推理是不完全正确的。因为上述的症状只在HF（神经激素的刺激，排钠分数的下降，心肌纤维化）患者中发现，经验治疗也提示：通过增加收缩压、心率，心排血指数、强心药物等，短期可改善尿量、精神状态和器官灌注等临床症状。显然，只以改善低血流量为治疗基础，CRS患者并不能改善预后。

最近433名参与的“充血性心力衰竭评估和肺动脉导管插入疗效（ESCAPE）”研究中的患者均诊断为急性失代偿性充血性心力衰竭，结果显示心排血指数的改善并不能改善肾功能、预防死亡或预防再住院，其基础肾功能与心排血指数无相关性。这一观点得到其他更多研究的支持。在这些研究中，改善心排血指数或在肺动脉导管引导治疗中降低肺动脉毛细血管楔压，并不能预测肾功能的改善。因此，低血流量和血流动力学的改变，并非是心力衰竭患者进行性肾衰竭的主要决定因素。

（二）腹内压和中心静脉压的升高

目前，腹内压（IAP）≥8mmHg定义为IAP升高，腹内压≥12mmHg为腹内高压。新近的一研究，显示40名急性失代偿性心力衰竭（平均LVEF＝19%）患者中的24名IAP≥8mmHg，而所有患者入组时并没有腹部症状；与其他IAP正常的患者相比，IAP升高组基础GFR显著偏低，而利尿后IAP的下降可改善肾功能。研究发现：IAP升高患者与IAP正常相比，起始阶段的血流动力学参数包括肺毛细血管血压、心排血指数并没有区别。这一研究证实了心肾衰竭重要的媒介是静脉充血并非动脉充血。充血性心力衰竭患者，IAP升高是产生进行性肾衰竭的元凶而非旁观者。

心力衰竭时中心静脉压（CVP）升高为临床主要指标，CVP升高使血流经肾小球毛细血管网时血压梯度降低。在心力衰竭患者发生进行性肾衰竭过程中，肾静脉压和腹内压的升高起重要作用，这一观点得到越来越多的证据支持。Winton的动物研究证实，当肾静脉压达到20mmHg时，尿的形成显著下降，当肾静脉压＞25mmHg时，无尿。肾血流量也与由入球动脉与出球动脉所形成的血压梯度的下降而成比例减少，如出球动脉压的升高。肾静脉压升高对尿量形成及肾血流量的影响远较动脉压降低的明显。外在压迫静脉可使肾静脉压升高也会损害肾功能。正常人按压腹部使腹内压达到20mmHg会导致GFR和肾血流量显著下降，这个结论得到现代体内动物模型的支持。在手术和创伤病人中，无尿型肾衰竭常伴腹腔间隙综合征，而腹部的解压会逆转肾功能。另外，心力衰竭伴基础肾损伤或住院期间肾功能恶化的患者，与没有肾损伤的比较，中心静脉压显著升高。

（三）交感神经过度兴奋

交感神经系统兴奋往往是不利的。持续升高的肾上腺素导致β－肾上腺素受体密度下降，尤其是β1受体；在心室肌，胞内信号转导机制的解耦联受体亦同时下降。肾交感神经刺激的系统作用更是有害的。在左心室收缩功能衰竭的进程中，肾血流和灌注压下降（不管是动脉血流不足还是静脉充血）导致压力感受器介导的血管收缩、肾交感神经的兴奋和儿茶酚胺类激素的释放。对于心力衰竭伴重度肾功能不全的患者，这种状态更复杂，因为肾清除儿茶酚胺的能力下降。现有数据显示，肾交感神经兴奋直接导致血管收缩。一项以导管为基础的去肾交感神经的小队列研究发现，顽固性高血压患者，手术后患者GFR有显著改善，经射频消融去双侧肾交感神经12个月后，患者去甲肾上腺素分泌、肾素活性和血压均有下降。尽管这些治疗没有在HF人群中得到验证，去神经可能影响肾功能和心力衰竭的进程，与儿茶酚胺和RAAS有关，需进一步研究以决定去神经治疗是否有临床作用。

（四）肾素－血管紧张素－醛固酮轴和肾衰竭

心力衰竭患者由于血流动力学、交感神经信号、肾衰竭进程的改变，引起RAAS作用下的水钠潴留、心室重塑。血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和醛固酮拮抗药通过阻断心内RAAS，减少肾上腺素的作用，改善内皮功能，预防心肌纤维化，发挥临床疗效。过去20年，RAAS抑制药是治疗HF的主要治疗手段，且在大部分患者中疗效肯定。遗憾的是，它对心力衰竭患者肾功能的远期疗效或不良影响，我们知之甚少。

在不伴糖尿病肾病的高血压患者和糖尿病肾病患者，ACEI和ARB有重要的保肾功能。但是，在收缩性心力衰竭患者，ACEI和ARB独立于心室功能保护外的肾保护的结论尚不清楚。ACEI和ARB导致血管紧张素－Ⅱ（AT-Ⅱ）剂量依赖性增加，这可能归因于ACE抑制的逃脱现象。AT-Ⅱ可直接导致肾损害、上调生长转化因子、核因子－κβ、白介素-6等和刺激成纤维细胞，导致在肾实质出现细胞增生、炎症、纤维化病变。

（五）氧化损伤和内皮功能紊乱

神经激素介导的氧化损伤，导致在CRS出现大范围的内皮功能紊乱、炎症、细胞凋亡。AT-Ⅱ通过激活NADPH氧化酶和NADH氧化酶，发挥不利影响。在血管平滑肌细胞、心肌和肾小管上皮细胞，AT-Ⅱ通过激活这两种酶产生超氧化物和活性氧，参与衰老、炎症、进行性器官衰竭的进程。更多的证据支持将氧化损伤认为是连接进行性心力衰竭和肾衰竭的桥梁。因为原发性心力衰竭和原发性肾衰竭都会导致RAAS起作用和AT－Ⅱ激活氧化酶，而这就有可能在任一器官通过产生活性氧引起另外一器官进行性的功能衰竭。超氧化物和活性氧的另一重要作用是导致氧化亚氮失活，氧化亚氮生物利用度的下降可能解释了心力衰竭时血管平滑肌功能紊乱和心肌细胞异常收缩。需移植的衰竭心脏与等待植入的正常心脏相比，NADPH的活性升高，高剂量的抗氧化剂使在左冠状动脉前降支结扎后，左心室重构减轻。

（六）红细胞生成素和心肾贫血综合征

慢性肾病和心力衰竭患者中贫血是很常见的。贫血可能导致肾处于异常氧化状态。血红蛋白是抗氧化剂，尽管贫血导致红细胞生成素增加。有证据表明，在CRS患者，减少红细胞生成素可直接加剧肾的恶化，红细胞生成素可预防凋亡和增加心肌细胞的数量，因此贫血和红细胞生成素的降低可能是导致CRS恶化的潜在因素。在心力衰竭住院患者首次救生治疗组织（initiate lifesaving treatment in hospitalized patients with heart failure（OPTIMIZE-HF）登记处的5000名心力衰竭患者中，51%血红蛋白≤120g／L，25%在50～107g／L。有贫血的心力衰竭患者与无贫血的相比，病死率、住院时间、再住院治疗率均增加。重度肾病时贫血的原因是红细胞生成素的缺乏，单独心力衰竭时，可能因继发持续炎症而对红细胞生成素不敏感。在合并心力衰竭和肾疾病的患者，红细胞生成素水平是较低的。尽管红细胞生成素对氧化亚氮合成的影响尚不清楚，但它似乎是降低氧化应激的。小的研究也表明，这些作用可能对临床有利。一项单中心前瞻性研究将32名贫血、NYHA分级Ⅱ～Ⅳ的患者随机给以红细胞生成素、静脉内注射铁剂和常规治疗，平均随访8个月后，积极治疗的患者射血分数改善、利尿药使用减少、血肌酐无变化和NYHA的功能分级改善；而对照组射血分数下降、血肌酐升高、NYHA功能分级加重。遗憾的是此研究没有安慰剂对照和使用盲法。

因此，贫血是进行性心力衰竭和肾衰竭的表现还是CRS的中介尚不清楚。另外，HF患者治疗贫血可改善肾功能的长期疗效研究也需要进行。研究发现，过度纠正贫血与不良事件的高发有关，对于心力衰竭患者纠正贫血的临床探索应谨慎。

（七）其他肾靶点

精氨酸抗利尿激素是九肽物质，心力衰竭时抗利尿激素增加，导致水潴留和低钠血症，其血管活性作用（主要通过V1受体）比较重要。心力衰竭患者通过激活V2受体，增加肾小管细胞的对水的吸收，导致水潴留。抗利尿激素拮抗药改善肾功能的作用没有在临床上得到明显的证明。目前一些病人使用的抗利尿激素主要发挥保水的作用但并非影响肾功能。

腺苷酸调节CRS的作用，尚不清楚。在入球小动脉，球旁细胞，近端小管和亨氏肾小管细支有腺苷酸-A1受体，抑制腺苷酸的作用，可改善GFR和尿量。另外，在HF患者，腺苷酸的浓度增加。最初的研究认为，这一机制非常重要，尽管允许利尿，腺苷酸-A1受体拮抗药（BG9719）可维持肌酐清除率。在一项关于另一腺苷酸-A1受体拮抗药（rolofylline）的交叉研究中，使用活性药物后，GFR增加32%，肾血流量增加48%。不过，最近在欧洲心脏学会的一项关于重症监护患者血栓栓塞的关键预防实验研究（PROTECT）报道，在急性失代偿心力衰竭患者，使用腺苷酸-A1受体拮抗药对疗效并没有影响。对于早期研究与PROTECT观点不同的原因尚不清楚。这可能显示腺苷酸没有调节CRS的作用，只是特定的人群的观察。

与讨论的大部分神经激素相比，没有迹象表明内生利钠肽恶化心脏或肾功能。由此，许多心力衰竭患者对内生利钠肽缺乏效应的情况提出进一步的议题。刺激cGMP，利钠肽（内生的或外源的）预计可增加尿量和改善肾血流量，然而对心力衰竭患者，它们的疗效不清楚。

三、治疗意义

（一）影响药物治疗的因素

心力衰竭与肾衰竭有协同效应，即放大其某一单独疾病的不良后果。然而，在处理这些不良后果方面，我们目前仍不能尽善尽美。如利尿药治疗失代偿充血性心力衰竭时，轻度血肌酐升高可能被认为是动脉内血容量不足或过分利尿，因此限制更多的利尿。这些患者出院时，通常症状没有完全消失，故短期再住院治疗率较高。再比如，急性失代偿性心力衰竭的住院患者通常不是出院后就开始用ACEI治疗，因为医生担心会引起血肌酐升高，血肌酐升高预示着心力衰竭患者预后更差，这使医生会关注这些药物对肾的影响。然而，ACEI的好处是显而易见的，而且心力衰竭患者若不使用ACEI的预后会更差。CONSENSUS研究报道，尽管使用后结果更好，但应意识到，ACEI和ARB仍可降低肾功能，使平均血肌酐升高。对接受ACEI治疗的患者和极低血压的患者使用利尿药物，血肌酐更有可能明显上升。这些数据表明，使用ACEI应该接受血肌酐升高，而其他干预措施（如减少利尿药）有助减轻肌酐的升高。因为，ACEI延缓心力衰竭患者的进程和降低病死率的作用是公认的。

（二）去除液体和肾影响

心力衰竭时，普遍使用利尿药有不利的影响，高剂量髓襻利尿药与血肌酐升高、生存率降低相关。并且利尿药对可加重病情的神经激素的分泌也有影响。呋塞米可通过刺激RAAS增加心肾的纤维化。动物实验也证实，接受呋塞米治疗的组比安慰剂组更快达到收缩性衰竭的观察终点，在安慰剂组，血醛固酮没有上升，但在呋塞米组显著上升。除激活RAAS之外，呋塞米也抑制肾小管-11羟类固醇脱氢酶-2。对利尿药可能产生的不良反应的研究只是刚刚开始，而如何更好地使用利尿药对今后的心力衰竭治疗是非常必要的。

在利尿药抵抗的情形下，连续性静脉超滤可替代利尿药。它有效地降低血容量和钠，而不进一步损害肾功能。尽管临床研究未发现常规使用超滤会使肾预后更好，但超滤率不超过间质血管内再灌注率（约为15ml／min）的稳定脱水，对心力衰竭治疗是有益处的。

失代偿心力衰竭试验中促尿钠排泄肽临床疗效（ASCEND）的研究认为，促尿钠排泄肽在心力衰竭患者的疗效要审慎。

（三）强心药物

由于CRS心力衰竭患者的原因很多，强心药物治疗的研究结果并不明朗。在大部分研究中，多巴酚丁胺和米力农可增加心排血指数和肾血流量，并观察到心脏直视手术后，肾血流量的增加与心排血指数的增加成正比。虽然部分研究的临床疗效仍不清楚的。但具有决定意义的OPTIME研究的结果显示，静脉注射米力农不能改善慢性心力衰竭患者的肾功能和预后。

多巴胺和非诺多泮曾被认为可选择性增加肾血流量，但研究证实并没有临床疗效的改善。

因此，尽管在常规的强心药物或其他肾上腺素能性药物治疗急性失代偿性心力衰竭并没有得到确定的改善预后的结论，其他强心药物仍然在积极地研发，评估新型的强心药物的肾保护作用将在未来的心力衰竭治疗上非常重要。

四、结 论

CRS的重要性已经日益被关注，其病因学和治疗领域的研究都在进行中。然而，目前仍缺乏治疗肾疾病的相关研究，包括研发有直接改善心力衰竭患者肾功能的药物。

HF和肾衰竭相互作用的可能机制见图124-1。

图124-1　关于HF和肾衰竭相互作用的可能机制

（梁馨苓）