他汀必不可少

急性冠状动脉综合征（ACS）包括急性心肌梗死（AMI）和不稳定型心绞痛等。AMI时，血浆中的脂蛋白会相应发生显著变化。主要表现为血浆总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白AI（apoAI）及载脂蛋白B（apoB）均明显下降，而三酰甘油（TG）却显著增加。上述血脂谱的变化具有时间效应，大约在AMI发生后4～5d内达到高峰，随后血脂谱逐渐恢复，2～3个月后回到AMI前的基础水平。

ACS属心血管急危症患者，目前有许多种有效治疗措施。大量研究结果表明，他汀类降脂药治疗急性冠状动脉综合征可产生良好的效果。所以，目前提倡对于急性冠状动脉综合征患者，无论血脂浓度如何，都需要积极地采用他汀类药物，进行强化降脂治疗。

一、他汀降脂获益的临床观察资料

临床观察资料支持，急性冠状动脉综合征（ACS）患者尽早服用强效降胆固醇药如他汀类药是非常有益的，可明显地降低死亡的危险。瑞典心血管重症监护中心分析了1995—1998年中58个冠心病监护病房所收治的非选择性的急性心肌梗死（AMI）患者一年后的病死率和早期应用他汀类药物治疗（住院期间）的关系，服用他汀类药物（主要为辛伐他汀）者一年内病死率减少25%。急性冠状动脉事件全球注册（GRACE）研究结果也支持，在急性冠状动脉综合征时应用他汀类药物进行降脂治疗，能获得良好的益处。该研究观察了19 537例急性冠状动脉综合征患者，结果显示，与以往未服用过他汀类药物的患者相比，入院前已服用了他汀类的患者发生ST段抬高的可能性减少21%，心肌梗死的可能性减少22%。在急性住院期间继续服用他汀类的患者，与从未服用他汀类者相比较，急性期并发症或死亡的危险性降低34%。

Aronow对来自GUSTOⅡb和PURSUIT两组实验中的数据进行事后分析发现，ACS患者6个月的全因病死率在出院时予以他汀降脂治疗组（1.32%）较未服用他汀类药物的患者（3.69%）明显降低，且他汀类在用药后60d内即显示其改善预后的有益作用。

一项对全国心肌梗死登记（NRMI4）中，300 823例AMI患者应用他汀药物治疗情况的分析研究显示：已经长期服用他汀药物治疗的患者与从未使用过他汀治疗的患者，AMI事件发生后入院24h内使用他汀药物治疗较AMI早期未使用他汀治疗患者的病死率低，而终止使用他汀治疗的死亡风险值偏高。说明AMI住院后24h内使用他汀可减少早期并发症，降低住院期间病死率。

由此可见，临床资料回顾性分析表明，他汀类药物负荷剂量应用于ACS患者急性期趋向于有益。

二、大规模临床试验

积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究（MIRACL）是他汀类治疗急性冠状动脉综合征的第一项大规模的临床试验，旨在评价早期、快速、强效降脂治疗是否能减少不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者的心肌缺血事件复发。研究的主要联合终点为死亡、非致性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗。平均观察16周。结果表明阿托伐他汀积极降脂治疗可使主要终点发生的危险性降低16%。

心肌梗死中普伐他汀或阿托伐他汀评估及抗感染治疗（PROVE IT）旨在比较在急性冠状动脉综合征患者中，服用普伐他汀40mg／d，将LDL-C降至目标水平即大约2.6mmol／L（100 mg／dl），或使用阿托伐他汀80mg／d，强化降脂将LDL-C降至大约1.8mmol／l（70mg／dl）。该试验设定的一级终点事件包括任何原因的死亡、心肌梗死、有明确证据的不稳定型心绞痛需要再次住院治疗、需要进行血管重建治疗（分组后至少30d）以及卒中。研究结果表明，治疗后LDL-C中位值在标准剂量的普伐他汀治疗组是2.5mmol／L（95mg／dl），而在大剂量的阿托伐他汀治疗组是1.6mmol／L（62mg／dl）。阿托伐他汀组一级终点事件的发生危险较普伐他汀组降低16%。该研究证实，对于近期发生的急性冠状动脉综合征患者，与常规方案相比较，大幅度降低胆固醇方案将更有助于防治死亡和主要心血管事件的发生。提示对于ACS患者尽早服用较大剂量的他汀类，将LDL-C水平持续降至低于目前推荐的目标水平，可获得更大的临床益处。

替罗非班治疗后辛伐他汀对ACS影响的研究（A to Z study）中降脂治疗试验即Z阶段实验，比较ACS早期他汀积极治疗与延迟一般治疗对疾病的影响。积极治疗组给予辛伐他汀40mg／d，1个月后增至80mg／d；一般治疗组安慰剂4个月，再给予辛伐他汀20mg／d。随访2年。积极组复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、ACS、卒中）与一般组相比，发生率为14.4%∶16.7%（P＝0.14），心血管死亡率为4.1%∶5.4%（P＝0.05）。结果表明早期积极他汀类药物治疗趋向于有益，但该实验未达到预期终点，因大剂量辛伐他汀的应用导致肌病发生例数增多，试验被迫提前终止。

急性冠状动脉事件普伐他汀治疗（PACT）研究旨在评估ACS患者极早期运用他汀治疗的临床效应。不稳定型心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死和ST段抬高性心肌梗死患者共计3 408名受试对象被随机分配至实验组或安慰剂对照组。实验组患者于心肌缺血事件发生后的24h内即接受辛伐他汀40mg／d治疗，随访4周，观察随机后30d主要终点事件发生率。结果显示，主要终点事件发生率在他汀治疗患者（11.6%）较未服用他汀类药物的患者（12.4%）要低，但统计学无显著差异。

对12项有关ACS患者早期应用他汀治疗的临床结果进行荟萃分析表明，在ACS急性事件发生后的4个月内，早期（＜14d）他汀治疗患者与未经他汀治疗患者相比，两者联合终点事件（死亡，心肌梗死，卒中）的发生率无显著差异。这些研究结果提示，他汀负荷治疗在ACS的获益也需要时间。

急性冠状动脉综合征患者属心血管极高危人群，将这类患者的LDL-C降至1.8mmol／L（70mg／dl）是一种合理地选择。所以，临床上对急性冠状动脉综合征患者，尽早开始给予他汀类药物。这不仅能降低急性期病死率和改善心肌缺血症状，还具有另外两点益处：①能调动病人坚持降胆固醇治疗的积极性；②能缩小临床上的“治疗空隙”，使更多的病人得到必要的降胆固醇治疗。对于急性冠状动脉综合征患者，进行强化降脂治疗需坚持多长时间是尚未解决的临床问题。从理论上说，治疗时间越长，临床获益会越大。目前认为，对于急性冠状动脉综合征患者的强化治疗时间至少应坚持2年。

三、ACS患者PCI围术期使用他汀药物

部分ACS患者需要尽早进行经皮冠状动脉血管成形术（PCI）治疗。尽管PCI在器械设计、技术操作与围术期管理等方面逐渐完善，成功率显著提高，但术后心肌损伤仍然是PCI最常见的并发症。靶血管机械性血流受阻，斑块破裂，支架压迫，缺血再灌注均可造成心肌损伤。调查表明，ACS患者PCI术后肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌钙蛋白I（TnI）升高，且CK-MB和TnI升高水平均可作为ST段抬高性心肌梗死患者PCI术后心肌梗死面积、左心室功能和临床预后的预测因子。多项研究提示他汀类药物可预防PCI术后肌酶的升高，减少围术期并发症，增加手术成功率。

ARMYDA-ACS研究纳入171例非ST段抬高性ACS患者，他们均接受早期介入治疗（＜48h），治疗组术前12h随机给予阿托伐他汀80mg，术前2h再次追加40mg。对照组完全给予安慰剂治疗。PCI术后所有患者均接受阿托伐他汀40mg／d长期治疗。结果显示，术后30d治疗组有5%的患者发生了主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死和靶血管血供重建），而对照组有17%（P＝0.01）。研究提示：即使PCI术前短期（12h）负荷剂量使用阿托伐他汀也可改善ACS患者术后临床转归。这种收益主要表现在心肌梗死发生率降低。与冠心病二级预防大型研究相比，ARMYDA-ACS中他汀负荷治疗带给ACS患者的效益更让人欣喜：阿托伐他汀治疗组使围术期心肌梗死发生风险降低70%。

Yun将445名ACS患者于PCI术前48h内随机分配至试验组（瑞舒伐他汀单剂量40mg，共225例）和安慰剂组（共220例），分别于术前，术后6h及术后次日清晨检测CK-MB，TnT的水平以评估围术期心肌梗死（PMI）发生率。结果发现瑞舒伐他汀组PMI发生率较对照组低（5.8%vs11.4%）。PCI术后，安慰剂组CK-MB，高敏C反应蛋白峰值浓度较高。多变量分析显示，ACS患者术前未服用他汀类药物是PMI的独立预测因子（OR＝2.2，P＝0.029），ACS患者PCI术前单次大剂量予以瑞舒伐他汀可减少PMI的发生。

以往大多数试验研究因考虑到急性心肌梗死，尤其是ST段抬高性心肌梗死病死率高，病情危重，未将其纳入研究对象。新近，有研究报道对171例ST段抬高性心肌梗死患者，分别接受阿托伐他汀80mg（n＝86）或常规剂量阿托伐他汀10mg组（n＝85）治疗，所有患者PCI术前予以氯吡格雷600mg，PCI术后，两组均予以阿托伐他汀10mg／d。其主要终点事件为30d内主要不良心血管事件（MACE）（死亡，非致命性心肌梗死，靶血管再次血供重建）发生率，次要终点包括纠正了的心肌梗死溶栓实验帧数，心肌呈色分级和PCI术后90min ST回落指数。结果显示，负荷剂量治疗组与普通剂量治疗组MACE的发生率分别为5.8%和10.6%（P＝0.26）；负荷剂量组帧数较低，呈色指数较高，ST回落指数较高。该试验表明，ST抬高性心肌梗死患者在PCI围术期大剂量他汀预处理较普通剂量未能显著降低MACE，但改善了冠状动脉血流，增加了微血管的灌流量。

现有研究表明，对于没有长期服用过他汀类药物的ACS患者，PCI术前给予大剂量他汀类药物，可显著降低围术期心肌梗死的发生率，有效改善患者临床预后。日本的研究结果也支持，对于急性冠状动脉综合征患者接受PCI术后，进行强化他汀治疗，能显著改善长期预后。

四、他汀类药物防治急性冠状动脉综合征的机制

他汀类药物可以降低血中胆固醇和LDL-C浓度，上调LDL受体表达、降低脂核容积、减少斑块内的张力和增加内皮细胞，从而加固纤维帽。研究发现，ACS患者早期使用阿托伐他汀治疗6个月后，斑块体积经容积血管内超声显示较对照组明显减小，且认为该结果得益于体内LDL-C水平的降低，另外即便LDL-C基线水平正常或水平较低的ACS患者也能从中获益。

他汀还具有独立于降脂作用外的多效性，即该效应不依赖于LDL-C的降低。目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制甲羟戊酸途径，减少细胞内类异戊二烯中间产物，如焦磷酸法尼酯（farnesylpyrophosphate，FPP）和焦磷酸牻牛儿酯（geranylgeranylpyrophosphate，GGPP）的合成来实现的。这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，具有激活小G蛋白的作用。他汀抑制类异戊二烯合成，从而抑制小G蛋白——Rho、Ras、Rac的活性，发挥其抗炎、抗氧化应激、稳定斑块等心血管保护效应。

（胡 璐 赵水平）