有预后意义吗

心力衰竭患者的症状与体征通常因出现较晚而难以完全反映心力衰竭的病理生理过程。肌钙蛋白（cTn）可以定量，能在一定程度上反映疾病的病理生理过程，且对急、慢性心力衰竭都有一定的病情评估和预后意义。cTn是反映心肌损伤的重要标志物之一，对急性心肌梗死有明确的诊断价值。肌钙蛋白T（cTnT）在心肌梗死后4～6h反映心肌损伤的敏感性近100%，肌钙蛋白I（cTnI）在心肌梗死后6h反映心肌损伤的敏感性近100%。由于cTn的敏感性较高，多种无明显心肌缺血的急、慢性心血管疾病（如急、慢性心力衰竭）患者外周血cTn浓度也会有不同程度的升高。

一、肌钙蛋白的结构与功能

肌钙蛋白（troponin，Tn）是由其3种亚型（TnC、TnT、TnI）组成的复合体，通过与肌动蛋白和肌球蛋白相互作用而参与Ca2＋调控的骨骼肌和心肌的收缩。TnT通过与原肌球蛋白结合使肌钙蛋白复合物与肌动蛋白结合；无Ca2＋存在时，TnI与肌动蛋白结合以阻止其与肌球蛋白结合从而抑制肌肉收缩；Ca2＋存在时，Ca2＋与TnC结合启动TnI的构象变化从而解除TnI对肌肉收缩的抑制作用。大部分cTnI和cTnT（分别是97%和95%）都与肌丝相连，仅有少部分cTnI和cTnT游离于胞质。TnC在心肌和骨骼肌由相同的基因表达，而cTnI和cT－nT在心肌的表达却是特异的（也有研究报道cTnI和cTnT表达于慢性损伤的骨骼肌中）。

二、外周血cTn释放的机制

cTn是急性冠脉综合征和心力衰竭的生物标记物之一，是心肌损伤高度敏感和特异的指标。但cTn升高见于心脏、血管、肾、呼吸系统疾病等多种疾病病程中，这些情况下cTn的释放可能是由于潜在的心肌损伤引起，也可能仅代表了疾病的暴发过程。与心肌细胞病理改变相关的cTnT和cTnI释放的机制至今仍不十分明确。一般认为外周循环cTnT和cTnI的释放代表了心肌不可逆的损伤，是心肌损伤敏感及特异的指标。目前已报道的外周循环cTnT和cTnI释放的相关机制包括：心内膜下缺血所致的心肌细胞坏死、炎症因子或氧化应激所致的心肌细胞损伤、心肌冬眠、心肌凋亡、心肌细胞质膜通透性增加，及整合素介导的张力相关性的cTn的释放等。当心肌受损时，如外伤、中毒、炎症、坏死等，胞质中的cTnI和cTnT首先释放入血，之后才是受损肌丝中cTnI和cTnT的释放。cTn在外周血中的持续升高说明了心肌损伤或心肌细胞膜完整性的破坏。但心肌细胞中绝大多数cTnT和cTnI都存在于肌钙蛋白复合体中，故外周血中检测到的cTnT和cTnI很可能大部分都来自于心肌细胞坏死所致的断裂的肌丝，仅有极少部分是来自于胞质的游离cTn释放。心力衰竭患者血清cTnT的释放与左心室肥厚及收缩功能障碍有关，而在血清肌钙蛋白升高的心力衰竭患者中神经激素的激活又较为常见，这说明心力衰竭患者进行性的心肌重构也可能是肌钙蛋白释放的重要机制之一。也有研究报道长期剧烈运动促使cTnT的释放，且运动诱导的cTnT的释放与运动强度、持续时间及体重有关，其机制可能与运动所致的生理性心脏肥厚或病理性肌膜损伤有关。

以上所述的各种机制说明cTn的释放可能与心肌细胞损伤、坏死、炎症、氧化应激、运动和机械牵张刺激、心脏重塑及急性病程相关，但各种机制所致的cTn的释放的来源及临床意义可能不同。

三、外周血cTn的检测方法

检测外周血循环中cTnI的方法有多种，不同检测方法针对cTnI不同的释放时间和蛋白片段，故所得出的正常值范围、敏感性和特异性也不同；而检测cTnT的方法只有一种且特异性很高。高敏发光酶联免疫分析法能检测＞3pg／ml的外周血cTnI，传统检测法仅能检测到＞0.1ng／ml的外周血cTnI；电化学发光的超敏检测法可检测到＞0.001ng／ml的外周血cT－nT，使得检测肝素化血清中的cTnT更为准确，且所检测到的cTnT升高（hsTnT≥0.012ng／ml）更具预后意义，但这种检测方法目前仍未进入广泛的临床应用阶段。

2000年ESC／ACC将cTnT升高定义为血清cTnT≥0.03ng／ml，然而Rancho Bernardo Study等研究发现健康老年人中cTnT在0.01～0.03ng／ml者易伴有较多临床并发症，如NT-proBNP升高、肾功能不全等。采用传统检测方法一般无法检测到正常人外周血cTnI和cTnT。但在对Dallas Heart Study和Rancho Bernardo Study这两项大型临床研究的3 557例和957例健康人进行分析发现，健康人群cTnT升高（≥0.01μg／L）者比例极低（无明显临床预后意义），但用高敏法所测cTnT轻微升高（0.01～0.03μg／L）即对临床预后有意义，故提出临床检测cTnT值的下限应≤0.01μg／L。

四、心力衰竭患者外周血cTn的释放

尽管近年来对心力衰竭患者cTn水平在临床上的意义已有大量研究。但其在心力衰竭评估中的意义却不像BNP那样确切，且在心力衰竭的诊断和预后等方面的意义也不如其在急性冠脉综合征中那样明确。

1.心力衰竭患者外周血cTn升高的发生率 近年来研究数据显示急性、慢性心力衰竭患者外周血cTnI、cTnT分别在6.2%～73.9%和6.2%～92%。各项研究对心力衰竭患者外周血cTn升高的发生率及程度进行分析所得的结果不尽相同，这与其研究对象和检测方法不同有关。在ADHERE研究中，传统方法检测急性心力衰竭患者外周血cTn升高（cTnI≥1.0ng／ml，cTnT≥0.1μg／L）者占6.2%，高敏法测cTn可测（cTnI＞0.4ng／ml，cTnT＞0.01μg／L）者占75%，故应结合不同检测方法对不同临床研究的结果进行具体分析。也有研究发现外周血cTnI、cTnT水平有人种、性别的差异。

2.急性、慢性心力衰竭患者外周血cTn升高的意义 Gheorghiade等人的PRESERVDHF研究发现在缺血性进展性心力衰竭入院的无急性冠脉综合征者中，入院0～32hcTnT和 cTnI水平基本没有变化，32～56h升高，之后cTnT到达平台期，cTnI下降至基础水平；短期内发生临床心血管事件（进展性心力衰竭和死亡）者cTnT和cTnI的基础水平和峰值都较高。入院后cTnT和cTnI水平的进一步升高可能是心力衰竭本身的进展所致，也可能是由于治疗所致的心肌进一步损伤所致。大量研究表明外周血cTnI、cTnT水平与心力衰竭患者预后、不良心血管事件发生率及慢性心力衰竭向急性失代偿性心力衰竭的进展相关，且与无症状对照人群的心力衰竭发生、发展相关。最新的ACC／AHA心力衰竭指南已将cTn推荐为心力衰竭患者检测项目之一（证据水平Ⅰ类，推荐级别C级）。

（1）cTnI的预测意义：加拿大的EFFECT研究在对2 025例急性心力衰竭患者进行的为期1年的随访研究中发现，34.5%患者入院48h内外周血cTnI＞0.5μg／L，cTnI水平的升高成为1年后的病死率的重要预测指标。Fonarrow等人对ADHERE研究的急性失代偿性心力衰竭患者进行分析发现，入院时血清cTn升高（cTnI≥1.0ng／ml，cTnT≥0.1ng／ml）与住院期间的病死率明显相关。故血清cTn升高是急性心力衰竭患者发生不良心血管事件独立的预测因子。最新一项研究表明非缺血性慢性心力衰竭患者hs-cTnI升高是其发生心血管事件一个确切的预测因子。用高敏法（cTnI＞3pg／ml）检测发现稳定性心力衰竭患者血清cTnI水平明显高于对照组，尽管cTn水平一般仅为中度升高（cTnI＜0.8ng／ml），但却与临床预后密切相关。cTnI与心力衰竭患者的血流动力学异常、BNP水平升高及进展性的心室功能异常有关，故cTnI可以作为评估心室功能异常心力衰竭患者的一个重要指标。在一项样本量为1 200余例的队列研究中，cTnI也被证实是70岁以上无心血管病史男性发生死亡和首发心血管事件的预测指标。但在对ESCAPE的亚组分析中却发现血清cTnI水平与失代偿性心力衰竭患者的病死率、住院时间及再入院率并无明显关系。这些看似矛盾的结论可能是由各项研究所采用的检测方法敏感性和特异性不同所致。

（2）cTnT的预测意义：近1／4慢性心力衰竭患者血清cTnT升高（≥0.02ng／ml），且与患者的死亡和住院风险增高有关。cTn与慢性心力衰竭之间的关系已被很多研究所证实。外周循环cTnT水平慢性持续升高预示着慢性心力衰竭患者的预后不良。Val-HeFT RCT研究对4 053例稳定的慢性心力衰竭患者进行了近2年的随访研究发现：血清cTnT升高（传统方法测cTnT≥0.01ng／ml，高敏法测hsTnT≥0.012ng／ml）者心力衰竭病情较重且预后较差。在充血性心力衰竭的患者，血清中cTnT升高（cTnT≥0.01ng／ml）是死亡和再入院的独立危险因素。慢性稳定性心力衰竭患者中，cTnT升高者病死率较高。美国的Cardiovascular Health Study对4 221例65岁以上无心力衰竭老年人11年的随访研究发现：66.2%的老年人外周血cTnT可测（≥3.0pg／ml），cTnT水平的升高与心力衰竭和心血管源性死亡明显相关。存在心力衰竭相关症状的老年人中，血清cTnT升高与临床预后有关。血清cTnT水平与失代偿心力衰竭患者临床预后及总病死率相关。对于置入ICD的心力衰竭患者，取出ICD后的患者血清cTnT≥0.12ng／ml生存率较低。对于收缩性心力衰竭患者，NT-proBNP升高（＞627pg／ml）和hs-cTnI升高（＞0.03ng／ml）是独立的预测因子，而传统的cTnT升高（≥0.03ng／ml）没有意义。

五、外周血cTn水平的影响因素

多种临床因素都一定程度上与外周血cTn水平有关或对其产生影响，如左心室重量、射血分数、hsCRP水平、BNP水平、慢性心力衰竭、糖尿病、贫血病史及β受体阻滞药的应用等。血清纤维蛋白原增加和cTnI自身抗体的存在也会对外周血cTn的检测产生干扰作用。对于收缩压高的急性失代偿心力衰竭患者静脉应用心房肽和硝酸盐类治疗可短期降低血清hscTnI水平，且能降低长期心血管不良事件的发生率。

外周血cTn假阳性存在于以下几种情况：异嗜性抗体、类风湿因子、纤维蛋白凝块和微粒的形成及检测仪器及人员的误差等。

六、多种生物标记物之间的“协同预测效应”：cTn与其他标记物之间的关系

研究表明cTn升高与BNP、NT-proBNP、肺动脉楔压、心脏指数、射血分数的异常相关。在一项对145例充血性心力衰竭患者的分析中发现，cTnT升高（≥0.2ng／ml）者的血清脑钠肽（BNP）、I型胶原蛋白C末端肽（ICTP）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、去甲肾上腺素（NE）、C反应蛋白（CRP）、肌酐（creatinine）、尿酸（uric acid）、糖化血红蛋白（HbA1c）明显高于cTnT＜0.2ng／ml者，而胆固醇和血红蛋白却明显低于cTnT＜0.2ng／ml者。cTn联合其他生物标记物用于评估心力衰竭患者的心血管风险优于两者其中任何一个。对cTn和其他生物标记物之间的关系研究将有助于进一步研究心力衰竭的病理生理机制。

（伍富贵 刘 佳）