胆囊癌的治疗

（一）手术治疗

手术治疗是目前治疗胆囊癌的首选方法。随着手术技术的提高和手术器械的更新，加上外科医师们更为积极的治疗态度，胆囊癌的手术治疗已取得了令人瞩目的进展。如日本的Ouchi等报道，1960－1978年段与1979－1991年段相比，胆囊癌的手术病死率从12%降至0，而治愈性切除率从27%上升至76%，5年生存率从30.4%上升至60.8%。Schauer等通过对127名在1988－1997年间接受手术治疗的胆囊癌病人的回顾性研究指出，完全切除肿瘤，即使对于晚期的病人，也可以明显延长生存期。

具体手术方案的选择则依赖于胆囊癌的临床分期。

1.隐匿性胆囊癌　隐匿性胆囊癌是指术前、术中均未得出诊断，而在因“良性”疾病行胆囊切除术后病理确诊为胆囊癌者。隐匿性胆囊癌占全部胆囊癌的41%～49%。由于是在术后确诊，所以面临的问题为是否需要再次行根治性手术。隐匿性胆囊癌仅侵犯胆囊黏膜或肌层的占19.5%～40.8%，而对仅侵犯黏膜和肌层的早期胆囊癌施行单纯性胆囊切除术，术后5年生存率可达90%以上。因此，若术后病理切片发现胆囊癌肿仅侵犯至胆囊黏膜层或未穿破肌层，单纯行完整的胆囊切除术已达根治目的，可不必再第二次行根治性手术。由于胆囊癌的淋巴转移首先累及胆囊三角及沿胆总管分布之淋巴结，而位于胆囊颈，尤其是胆囊管的癌肿，由于其邻近胆囊三角，故较早发生上述淋巴结转移。有报道指出，胆囊颈癌肿术后复发率显著高于胆囊体底部癌肿组。因此，位于胆囊颈或胆囊管的癌肿，无论其侵犯至胆囊壁的哪一层，均应再次行肝十二指肠韧带周围淋巴清扫术。对于浸润深度超过肌层，切缘阳性及胆囊三角淋巴活检阳性的隐匿性胆囊癌也均应行第二次根治性手术。Shirai Y等报道PT2期病人行二次根治术后5年生存率达90%，明显优于行单纯胆囊切除术者（P＜0.05）。目前由于腹腔镜的广泛应用，隐匿性胆囊癌的比率有所上升。Whalen等通过对1985－1988年（腹腔镜未开展时期）和1992－1995年（腹腔镜广泛开展时期）两个时段的胆囊癌患者进行回顾性研究，结果发现，后一时段的胆囊癌术后发现比例高于前一时段（44%比24%），但腹腔镜胆囊切除术的开展并未影响胆囊癌的3年生存率，腹腔镜的手术操作也并不是造成胆囊癌预后差的因素。一旦术后病检发现为胆囊癌，无论是开腹手术还是腹腔镜手术，都必须进行进一步有效的治疗。但Grace等统计后指出，美国每年接受腹腔镜胆囊切除术者达70　000人，拟诊为胆囊良性病变而行胆囊切除术者中最终证实为胆囊癌的占2%，所以每年约1　400例接受腹腔镜胆囊切除术的患者可能会因操作不当而致肿瘤扩散。有报道，胆囊癌病人可因腹腔镜胆囊切除术时肿瘤细胞脱落而发生腹腔或穿刺道的肿瘤种植。这种肿瘤细胞扩散的后果是严重的，因为它能使开腹行治愈性切除手术的可能性丧失，并缩短病人的生存时间。Aoki等通过动物实验来了解由套管针插入导致的腹膜损伤对伤口肿瘤种植转移的影响。他们将胆囊癌病人的肿瘤细胞在术后立即注入老鼠的腹膜腔。对腹膜损伤组的老鼠进行肌肉和腹膜打孔；腹膜损伤和修复组的老鼠在肌肉和腹膜打孔后又被仔细的修复；腹腔镜模型组的老鼠在腹腔注入CO2和肿瘤细胞后进行腹壁穿孔；对照组的老鼠未接受任何手术。2周后杀死全部老鼠并进行分析。结果显示：对照组无一例有腹膜腔内肿瘤；腹膜损伤组的全部老鼠在损伤部位发现肿瘤；腹腔镜模型组的老鼠有90%在损伤处发现肿瘤转移；而在腹膜损伤和修复组，损伤部位肿瘤种植发生率为40%，显著低于腹膜损伤组（P＜0.001）。因此Aoki等认为腹膜损伤可加强腹膜肿瘤细胞的种植，而对经套管针穿刺后损伤的腹膜进行修复可减少隐匿胆囊癌行腹腔镜术后肿瘤转移的发生率。总之，虽然目前有关腹腔镜手术对胆囊癌治疗及预后的影响的实验和报道很多，但仍无法作出确切的结论。因此我们必须持谨慎态度。目前认为，①除非医生有把握进行确切的扩大胆囊切除术，经术前检查疑诊为胆囊癌者不应行腹腔镜手术及经皮活检术。②如腹腔镜术中疑为胆囊癌则应改开腹手术或不经活检即应终止手术，另选择适宜的外科手术。

2.单纯胆囊切除手术　适用于早期胆囊癌（NevinI、Ⅱ期；TNM　0、Ⅰ期），癌仅限于胆囊黏膜层或未突破肌层、无淋巴转移者。这类病人接受完整的单纯胆囊切除术已足以达到根治目的。国内报道NevinⅠ、Ⅱ期单纯胆囊切除5年生存率为82%，Wakai回顾了日本Wiigata大学1981－1999年622例胆囊癌病人手术资料，对其中的PT1a（仅侵犯黏膜层）和PT1b（浸润肌层）各189例和25例患者进行了分析。结果是，PT1b期均未发现血管和神经的侵犯，仅1例有淋巴管浸润。切除术后随访结果显示，5例于随访期间死亡，2例死于根治术后死于弥散性肿瘤，另3例死于其他疾病（脑挫伤，肺炎，原发性肺癌）。总10年生存率为87%，在PT1b期中单纯胆囊切除10年生存率为100%，而根治性手术为75%，但两者无统计学差异（P＝0.16），因为PT1期胆囊癌仅局部扩展，当浸润深度仅限于胆囊壁肌层时，根治性胆囊切除术是不必要的，虽然有2例发生了远处转移，但根治性切除也是不能阻止的。说明了单纯胆囊切除术在早期胆囊癌中的治疗是最佳术式。

3.根治性手术　由于胆囊癌患者就诊时往往已不是早期，据大宗病例分析，能获根治性切除者只占23%左右。对于NevinⅢ期和TNMⅡ期的胆囊癌患者应行根治性手术。邹声泉等报道TNMⅡ期胆囊癌行单纯胆囊切除术5年生存率为14.3%，而行胆囊切除＋淋巴结清扫者5年生存率为57.5%，差异明显。胆囊癌扩散主要有肝十二指肠韧带邻近淋巴结转移和向肝脏的浸润，有报道胆囊癌的淋巴转移率高达50%～83%，而浸润肝脏的比例也可达66.2%。根治性手术范围包括完整的胆囊切除、肝十二指肠韧带淋巴结（包括肝门部淋巴结）清扫和楔形切除胆囊床2cm的肝组织。据最近国内3　776例接受胆囊癌根治术患者的追踪调查，术后5年生存率分别为：NevinⅠ、Ⅱ期，82%；Ⅲ期，47.5%；Ⅳ、Ⅴ期，0.8%。

据作者的经验，胆囊癌根治术中肝切除的范围可根据具体情况而定，如肿瘤虽紧贴胆囊床但未侵及肝脏，此时不一定需要切肝，可用彭氏多功能手术解剖器（PMOD）电凝头置于胆囊床烧灼，留置的时间应稍长，其热力可传入肝脏达1cm以上，从而消灭可能入侵的癌细胞。

胆囊癌根治术中肝十二指肠韧带淋巴结的清扫尤为重要，据文献报道，胆囊癌T1、T2、T3 和T4的淋巴结转移率分别为0、48%、72%、80%。据浙江大学医学院附属二院外科的统计，在进行骨骼化清扫的胆囊癌患者中，75%有淋巴结阳性。但肝十二指肠韧带的清扫，尤其是骨骼化清扫难度较大，使得很多外科医师对此缺乏信心。作者采用PMOD，在清扫时可同时用单手进行凝、吸、刮等分离解剖动作，解剖层次清晰，十分有利于各种管道的显露和淋巴清扫，既节约了手术时间，又减少了出血，从而提高了手术质量。Yuasa等对52例胆道肿瘤病人进行肝十二指肠韧带骨骼化清扫及肝切除手术前后肝动脉造影，同时还检测肝功能。结果发现手术后血管造影情况出现了3种类型：30例与术前无明显差异，18例出现形态不规则，4例出现阻塞。但是术后第1个月血管造影的显示情况和肝功能损害或衰竭的发生率并没有明显的关系。

胆囊癌未累及肝十二指肠韧带行根治术时是否需要切除肝外胆管，还存在争议。Kosuge等分析55例胆囊癌未累及肝十二指肠的病例，Ⅰ～Ⅲ期病人行肝外胆管切除和未行肝外胆管切除的生存率相同；而Ⅳ期病人行肝外胆管切除后，生存率明显提高。因此他们认为，考虑到胆肠吻合存在的危险，Ⅰ～Ⅲ期未累及肝十二指肠韧带的病人可不行肝外胆管切除。

术前诊断胆囊癌的浸润深度是很困难的，因此有人试图进行术中诊断。Azuma等对104名胆囊癌病人进行研究后提出有蒂或窄基的病灶其浸润往往限于黏膜内，而其他类型病灶的浸润情况却多种多样。术中超声检查和冷冻切片检查对胆囊癌浸润深度的诊断正确率分别为73.9%和85.7%。因此Azuma等指出胆囊癌有蒂或窄基提示病灶限于黏膜内，而其他类型的病灶浸润情况可通过术中超声或冷冻切片来诊断。

4.扩大根治性手术　以往胆囊癌患者只要出现黄疸、腹部肿块等即认为已属晚期，无手术治疗指征。但随着对胆囊癌认识的进一步加深和外科手术技术及手术器械的改进，NevinⅣ、Ⅴ期和TNMⅢ、Ⅳ期的胆囊癌病例已不再是根治性手术的绝对禁忌。只要胆囊癌病人一般情况允许及癌无远处转移，均有施行扩大根治手术的机会。Todoroki等报道，在作为研究对象的93例Ⅳ期胆囊癌病人中，69例接受了不同程度的肝部分切除加肝管胆总管切除（HCR）；2例接受了胰十二指肠切除（PD），其中一例加HCR；31例接受肝部分胰头十二指肠切除（HPD）；7例接受胆囊切除术加HCR；12例接受胆囊切除术；3例接受扩大胆囊切除术。50例病人术后接受辅助性放疗。统计结果显示：手术并发症的发病率和手术病死率分别为17.2%和5.4%。总的5年生存率和中位生存时间分别是9.8%和243d。Ⅳa期的5年生存率（42.8%）显著高于Ⅳb期（4.9%）。多因素分析显示，性别、组织病理类型、淋巴结累及情况、临床分期、残余病灶、辅助放疗都和预后有显著的关系。Todoroki认为，对于Ⅳa期胆囊癌且属于分化良好的腺癌的病人，完全切除癌灶（镜下或大体）并辅助放疗可以延长生存期，而其手术并发症的发生率和手术病死率并不高。

扩大根治性手术的范围应根据肿瘤浸润转移的具体情况而定，一般是在胆囊癌根治术的基础上加行肝外胆管（必要时左右Ⅰ级肝管）切除重建术、扩大的右半肝切除术、胰头十二指肠切除术和右半结肠切除术等，外加肝十二指肠韧带、肝门部、胰头后方等部位的淋巴清扫术。

胆囊癌累及肝门部胆管，目前多数学者仍主张采取PTCD等胆道引流措施，但因肿瘤未能被切除，且胆道逆向引流效果不佳且易继发感染，病人生活质量低且预后极差。作者采用刮吸法断肝术，在提高了肝门部胆管癌切除率的基础上，对累及肝门部胆管的30例胆囊癌采取肿瘤切除重建胆肠引流为主的积极的外科治疗，延长了病人的生存期并改善了病人的生活质量。

胆囊癌不仅容易直接浸润肝脏，而且常有胃十二指肠侵犯和胰头后淋巴结转移，对这些进展期患者行治愈性切除，需做肝部分和胰头十二指肠切除（HPD）。Nakamura等报道7例NevinⅤ期患者行HPD后，1、2年生存率分别为57%和28.6%，中位生存期为12个月；而对照组1、2年生存率不到6%，中位生存期仅为2个月。Shiral等报道17例局部进展期胆囊癌行HPD后5年生存率达29%，其中10例治愈性切除者达50%。

胆囊癌扩大根治术要求术者对胆囊癌的浸润转移的特点和局部解剖（尤其是肝门部解剖）的特点较为熟悉，术中应注意以下方面：①胆囊癌有沿胆管壁扩散的特性，术中若无法判断胆管的癌肿侵犯边缘，应将边缘做快速切片，以免切缘阳性。②在行肝十二指肠韧带淋巴清扫时，常易忽视肝十二指肠韧带后方的淋巴清扫，而肝十二指肠韧带后方的肿瘤残留往往是术后复发的重要原因。因此，骨骼化清扫十分必要。③癌侵犯肝总管乃至左右肝管时，术中正确地解剖出并切除肝内部分的Ⅰ级甚至Ⅱ级肝管难度较大。我们采用彭氏多功能手术解剖器（PMOD）用刮吸法进行解剖分离，能够清晰地显露出肝内大小管道，从而极大地提高了已侵犯肝门部胆囊癌的切除率。④行胰头十二指肠切除术后，胰漏是一较为常见且严重的并发症。近来我们采用捆绑式胰－肠吻合术（胰断端空肠浆肌鞘内套入吻合术），使得胰－肠吻合变得简便易行、安全有效。至今据全国80家医院近900例施行捆绑式胰－肠吻合手术统计，均无胰－肠吻合口瘘发生。⑤术中若发现肝动脉受侵，必要时可一并切除。

1994年以来，浙江大学医学院附属二院外科已对NevinⅢ其以上的42例胆囊癌患者做了扩大性根治手术，术中同时采用刮吸法对肝十二指肠韧带进行骨骼化清扫，术后1、3、5年生存率分别为89.4%；28.9%和15.2%，大大高于全国平均水平。其中17例施行了肝胰十二指肠切除（HPD），术后无瘤生存最长的一例已达6年。

目前胆囊癌最佳的肝切除范围标准还存在争议。Shirai等研究了胆囊癌肝转移的模式，结果发现，肝血管淋巴转移灶与原发病灶间的距离（用y表示）与肿瘤直接侵犯的深度（用x表示）有关：y＝1.3＋0.33x。他认为认识两者的关系可能有助于评估肝切除范围是否足够，足够范围的肝切除再加上根治性的淋巴结清扫对有肝转移的病人是非常重要的。

5.姑息性手术　适用于晚期已失去行根治性手术机会的患者。手术目的为切除主要病灶、胆道引流、消化道转流等。术后配合化疗、放疗等综合治疗，以达到改善生存质量、延长生命的目的。有腹主动脉旁淋巴结转移的患者接受淋巴清扫对预后无益，因此有人提出，术前对腹主动脉旁淋巴结进行活检是有必要的（腹主动脉旁淋巴结转移率比我们预测的往往要高），如果结果提示有转移，则手术或治疗方式与有远处者相同。手术切除病变的胆囊可防止急性胆囊炎发作。对于胆囊癌晚期患者所出现的黄疸、胃流出道梗阻、疼痛、肝门静脉受压迫、侵犯或形成癌栓后产生的肝门静脉高压的手术方式简单介绍如下。

（1）对于黄疸的姑息性手术，可分为3种手术方式：①外引流术；②内引流术；③胆管置入内支架术。关于外引流术式又可分为经皮肝穿刺置管引流（PTCD）和“T”管引流术。内引流手术方法一般考虑做Roux－en－Y胆肠吻合术，并在空肠袢上加用抗反流装置，以防止肠内容物反流引起反复胆道感染。对于肝门部无法切除的肿瘤，可用一个大口径经肝的silastic管做内支架，Roux－en－Y胆肠吻合行内引流以减轻胆管内压力。肝门受侵犯时，可沿着肝圆韧带至左肝叶脐裂隙中找到Ⅲ段肝管，在Ⅲ段肝管与Roux－en－Y短臂之间做胆肠吻合。此外，尚可使用胆总管内支架置入术，内支架置入术因创伤小，病人痛苦少而具有较好的应用价值。该术式一般选择ERCP和PTC两种手术径路。

经皮肝穿刺介入的方法主要为以下的几个步骤：①PTC首先了解胆管扩张的程度和梗阻的部位、程度。②用合适的导管穿刺，并置入导丝逐渐进入十二指肠。③拔出外套管，送入球囊导管于狭窄部进行扩张，并对病变部位进行定位。④置入胆管内支架。Hausegger认为，内镜下经十二指肠乳头置入金属内支架为放置支架的首选方式，若不易成功，则说明胆总管高度梗阻，可选用经皮途径行PTCD。对于无手术指征的胆囊癌，肝外胆管常已经严重受到了侵犯，且常伴有肝门淋巴结肿大，此时经内镜放置内支架往往会变得非常困难，这种情况下可考虑行肝内胆管空肠吻合术。内支架置入术对于癌症晚期伴恶病质、全身情况很差的患者而言无疑是一种好的方法。因为这些病人往往不能耐受胆肠吻合术，而行外引流手术又可造成的胆汁流失却又可能引起患者消化吸收上的问题如脂肪泻、脂溶性维生素缺乏等，以及逆行感染引起胆管炎、肝内脓肿甚至败血症，每日水分、电解质的额外丢失导致水电解质失衡等并发症。然而，放置内支架却存在着再次阻塞的问题，金属内支架能保持通畅的平均时间为273d，塑料内支架的平均通畅时间为126d。且塑料内支架的堵塞与胆管炎发生率明显高于金属内支架。但金属内支架的缺点在于不能取出，而塑料内支架却可以置换。

（2）进展期胆囊癌的胃十二指肠梗阻发生率为30%～50%。梗阻的部位大多发生于十二指肠的第一、二段。对于胃流出道梗阻，需行胃空肠吻合术进行胃肠转流来解决梗阻问题。值得一提的是，对于不明原因的胃流出道梗阻的病人应考虑到胆囊癌的可能。

（3）胰腺癌晚期的患者所出现的顽固剧烈腹痛可经内脏神经酒精封闭而缓解。同样晚期胆囊癌也会出现剧烈、持续的腹痛，也可考虑使用内脏神经酒精封闭。往往可以收到一定的疗效。

（4）对于肝门静脉受癌侵犯的患者，也可以选择PTC途径放置内支架于肝门静脉的狭窄部以缓解肝门静脉高压。对于肝脏受侵犯的患者还可做右肝门静脉的栓塞。部分病人甚至因此而获得根治性切除的手术机会。Kaneoka报道了这样一例病人：该病人经腹部CT证实肝脏已有广泛转移，肝十二指肠韧带有多个淋巴结转移。肝门静脉造影显示肝门静脉已有几个明显的狭窄，最显著的狭窄直径＜2mm。于是对此病人采用了经皮肝穿刺途径肝门静脉内放置支架，右门脉栓塞，结果该病人最终获得了肝胰十二指肠联合切除、肝十二指肠韧带淋巴结清扫手术的机会。

6.手术后并发症　邹声泉、张林从1986年1月至1998年12月对胆囊癌外科住院病例进行一次回顾性的全国调查，结果显示手术后最常见的并发症是胆瘘，占手术总数的1.1%，其他并发症依次为感染，梗阻性黄疸，出血，并发全身多器官功能衰竭。手术后的总的并发症发生率为1.9%（68/3　632）。

7.腹腔镜胆囊癌手术的问题　根据国内外文献报道，腹腔镜胆囊癌手术的操作有增加腹腔内和切口转移和种植的危险。其原因与：①肿瘤在操作时和自创口取出时受挤压。②CO2气腹改变肿瘤细胞内外的酸碱度，激活与细胞有丝分裂有关的酶类，促进肿瘤的生长。③国内外文献报道人工气腹可降低人体的免疫功能。④人工气腹对肿瘤细胞的气雾化作用有关。因此手术前或手术中疑诊为胆囊癌时，在目前的医疗条件下，行腹腔镜手术应谨慎。

（二）化疗

胆囊癌化疗效果较差，至今仍没有确实有效的化疗方案。目前较多介绍的仍为使用氟尿嘧啶；多柔比星（ADM）和丝裂霉素（MMC）等消化道肿瘤的常用药物联合治疗，但总体疗效均不理想。氟尿嘧啶属嘧啶类抗代谢药，为S期特异性药物。其作用机制如下，首先在胞内转变为5F－dUMP（氟尿嘧啶脱氧核苷酸）抑制脱氧胸苷酸合成酶，从而抑制脱氧尿苷酸（dNMP）甲基化脱氧胸苷酸（dTMP），导致DNA的生物合成障碍。亚叶酸钙可转化成FH4而增强氟尿嘧啶的作用。氟尿嘧啶可磷酸化为三磷酸氟尿嘧啶，引起RNA代谢异常。ADM具有一个蒽环平面，通过它嵌合到DNA碱基对之间并紧密结合到DNA上，从而在核酸中含有相当高的浓度。由于这种嵌合导致DNA空间结构的改变，可抑制DNA和依赖DNA的RNA的合成。ADM为非特异性化疗药物，对S期细胞尤为敏感。因为ADM为重要的发泡剂，可导致组织坏死，因此不能皮下注射，也不能肌内注射，而只能静脉使用。MMC为醌类抗生素化疗药物，其作用机制主要是通过烷化双股DNA引起股间交叉连结而破坏DNA结构，抑制DNA合成。此外由于顺铂对于消化道肿瘤也有一定的疗效，因此也可用于化疗方案中。顺铂属于烷化剂类药物，是中心以二价铂同两个氯原子和两个氨原子结合的重金属复合物。作用机制主要是在于其交叉联结补偿的DNA链具有双功能的烷化剂作用以及抑制蛋白质的合成，属细胞周期非特异性化疗药物，但对于G1期肿瘤细胞最敏感。目前胆道癌多采用FAM方案（氟尿嘧啶＋多柔比星＋丝裂霉素）：氟尿嘧啶0.5g、多柔比星20mg、丝裂霉素4mg静脉或腹腔化疗，可以每周1～2次，也可以每月连用3～5d，休息25d。化疗同时用泼尼松10mg，每日3次口服。化疗方案亦可用氟尿嘧啶0.5g，ADM　20mg，和DDP（顺铂）40mg静脉滴注，每月连用3～5d，休息25d。或使用小剂量DDP和氟尿嘧啶24h持续滴注。同时亦可加用免疫增强药如IL－2、TNF、LAKC等。Castro将gemcitabine用于胆囊癌的化疗并取得了一定的疗效。他在一项治疗研究中给予6例胆囊癌病人使用gemcitabine，结果有4例显效、1例有效、另外1例无效。gemcitabine系嘧啶类抗代谢药，为新型化疗药物，此前多用胰腺癌的治疗，因胆囊和胰腺的外分泌腺在胚胎起源上有着同源性，故gemcitabine也适用于胆囊癌的治疗。Takada等运用另一种FAM方案对42例病人进行了对照研究。其方案具体如下，氟尿嘧啶200mg，ADM　15mg，MMC　5mg，均每月2次。在姑息性手术后1周内必须应用1次。在连续两个阶段化疗后，间隔1个月继续下一阶段化疗。同比其他的FAM化疗方案，该方案在疗效上无明显差异，但在化疗的负作用——消化道反应，白细胞降低，秃发方面却明显优于对照组。Kato等将23例因胆囊腺癌进行非治疗性手术后的病人分为A、B两组。A组（16例）在术后第2、9天每人注射丝裂霉素C　6mg/m2和氟尿嘧啶250mg并口服皮炎菌（Tegafur）600mg/d和PSK 3g/d。B组（7例）每周连续48h注射氟尿嘧啶1　000mg/（m2·24h），连续6周，注射氟尿嘧啶前每人用2h的甲酰四氢叶酸30mg。结果用Kaplan－Meier方法评价。A组的抗癌反应率为0%，B组的反应率为14.3%，包括PR　1例及NC，6例。A组中位生存时间为230d，而B组为471d（P＝0.000　8）。结果提示B组的方案对胆囊癌效果更佳。

作者对中晚期胆囊癌患者术中置入皮下药物输注泵（DDS），术后进行区域化疗及栓塞，对预防和治疗肝脏转移颇有帮助。

（三）放射治疗

关于胆囊癌术前放射治疗的报道较少。尽管有报道，放疗可缓解症状及延长生存期，但大多数报道涉及病例少，而且都只作为辅助治疗。因此目前还需进行进一步的有权威性的大宗病例的研究调查。现在还存在的另一个问题是精确地判断肿瘤的大小和累及的范围较为困难，因此不能正确地控制放疗的剂量。日本学者高桥等对14例胆囊癌进行了总剂量为30Gy的术前放疗，结果发现接受术前放疗者其手术切除率略高于对照组，且不会增加组织脆性和术中出血。术中放疗的优点是定位正确，减少邻近正常组织不必要的放射损伤。对中晚期的病人来说，全身的放疗疗效并不理想。Todoroki认为病人病灶切除加术中放疗的3年生存率大于单纯病灶切除术。因此，开展术中局部放疗将是一种更为安全、合理的辅助性的治疗方法。照射范围应包括手术切面、肝十二指肠韧带和可疑有残留癌组织的部位。据报道42例TNMⅣ期的非根治性切除的胆囊癌病人，23例经术中放疗，一次性放疗剂量为20Gy，术后2年生存率为17.4%、5年生存率为11.6%，而术中未接受放疗的15例术后2年生存率为零。目前临床上较多采用的是术后放疗，放疗范围应包括原发灶和区域淋巴结。首先在术中明确肿瘤的部位及大小，并放置金属夹作为术后放疗的引导。术后一般外部照射4～5周，每周5d，每天1次，每次1.8～2.0Gy，总剂量为40～50Gy。综合各家术后放疗结果报道，接受术后放疗的病人中位生存期均高于对照组，尤其是对于TNMⅢ，Ⅳ期或非根治性切除的病例，相对疗效更为明显。有报道，对不能手术切除的胆囊癌病人采用20～30Gy的术中放疗，多数病例阻塞的肝外胆管可以再通，而术后并发症的发生率并未增高。但这种治疗只能姑息性解除胆道梗阻而并不能明显改善生存情况。

（四）介入治疗

主要用于晚期手术无法切除的病例。经股动脉插管行超选择性动脉内灌注化疗药物对胆囊癌的治疗有一定的疗效。具体方法是通过选择性腹腔动脉造影，将导管插入肝总动脉，30min内持续输注丝裂霉素20mg，每隔6周重复1次。从第2次起，每次丝裂霉素剂量为10～15mg，至少进行5～7次治疗，总剂量为75～85mg。高选择性动脉内化疗对局限于胆囊壁的肿瘤效果好，当癌肿侵犯胆囊壁以外时，插管化疗的效果大大下降。有报道经动脉内注射丝裂霉素化疗，胆囊癌病人的中位生存期达14个月，而对照组为5个月。有人认为通过夹闭腹主动脉及膈下下腔静脉或用气囊导管，阻断肝动脉血流，造成肝组织低灌注及缺氧，同时注入化疗药物，可增强化疗效果，但确切疗效有待进一步观察。

此外，对有阻塞性黄疸的晚期胆囊癌病人可用PTCD行胆道引流或在阻塞部位行内支架支撑以解除黄疸。主要是用于缓解肿瘤对胆管的压迫所造成梗阻症状。由于这种方法比外科手术创伤小，尤其适于年老体弱的患者，因而受到较广泛的应用。绝大多数患者在充分引流后可取得症状明显缓解和一般情况改善，若能配合其他抗癌治疗则效果更好。介入性胆道引流术可分为内外引流、外引流及内引流。前两种方法较简便，但持续的胆汁丢失会导致脂肪吸收障碍和引发胆管炎，并影响病人的生活质量，因此仅限于短期内应用和应用于内引流失败的病人。常采用的介入性胆道引流方法是通过经皮经肝途径、经十二指肠乳头或前两者相结合的技术，置入可扩张的金属胆道支架（EMBS），对胆管进行扩张与支撑。虽然EMBS已逐渐普遍应用于临床治疗恶性胆道狭窄，但目前仍存在着一些有待解决的问题，如胆道梗阻的复发，有报道，复发率可达7%～42%，复发期限6～7个月。复发的原因主要是胆泥的淤积和肿瘤组织长入支架内或超过支架的两端，尤以超过支架的近端为多。而且经导管减压术是一种高度侵入性的治疗方法，所以可能发生一定的并发症。如菌血症或败血症、胆血症、血管胆管瘘、动静脉瘘、各种内出血及某些胸腔并发症如气胸、血胸、胆汁胸等。另外导管脱落也是术中常见的一种并发症。肿瘤的介入疗法近年来发展较快，随着影像技术的不断提高以及介入疗法在临床使用经验的不断积累，它将日趋完善，成为不可缺少的肿瘤治疗新方法。

（五）免疫和生物治疗

配合化疗、放疗可选用干扰素（IFN），白细胞介素（IL），肿瘤坏死因子（TNF）等免疫制剂以提高病人的自身免疫功能。干扰素是由细胞对病毒感染或双链DNA、抗原、丝裂原的刺激产生应答而产生的一组蛋白，由α－IFN、β－IFN、γ－IFN组成。IFN是最早用于肿瘤治疗的细胞因子，IFN有较强的抗肿瘤作用，但对消化道肿瘤的治疗作用尚有待于进一步验证。IFN对肿瘤细胞的直接作用表现为：①减缓细胞增殖速度。②通过细胞毒作用直接杀伤癌细胞。③诱导肿瘤细胞向正常分化。④改变肿瘤细胞的表面性质，增加MHCⅠ的Ⅱ抗原在肿瘤细胞中的表达。Patt等人应用氟尿嘧啶＋γ干扰素治疗胆道癌肿并取得了一定的疗效。其具体方法如下：每2周为1个治疗间期，其中氟尿嘧啶用量为750mg/（m2·d），第1到第5天持续静脉应用。γ干扰素的用法为第1、3、5天皮下应用5MU/m2。4个治疗间期为1个疗程。Nakano等对皮下带KIGB－5瘤的有免役活性的仓鼠进行瘤内接种G207（具复制活性的单纯疱疹病毒1型突变体），结果发现，G207对肿瘤的生长有明显地抑制作用，显著地延长了生存期。同时他们还发现，重复接种G207比单次接种有更好的疗效；对于双侧带瘤的仓鼠，一侧瘤内接种G207可以对对侧未接种G207的瘤体产生相同的抑制作用。实验提示，G207很可能是通过T细胞介导的免疫反应来起作用的。IL2是白介素类最为常用的细胞因子，由Rosenberg首先报道用于治疗各种常规治疗无效的晚期肿瘤。IL2又称为T细胞生长因子（TCGF），是单核细胞或Th细胞在致分裂原或同种抗原刺激下产生。IL2在免疫调节中起中心作用。可刺激和活化T细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、LAK细胞和TIL的细胞毒作用。还可以诱导效应细胞分泌TNF等细胞因子和促进抗体的生成而杀伤肿瘤细胞。TNF通过巨噬细胞、NK细胞、CTL和LAK细胞的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞的增殖和生长。导致肿瘤细胞坏死、肿瘤体积缩小甚至消退。但TNF也参与恶病质的形成，促进肿瘤的扩散。故在应用TNF时应于权衡利弊后使用。此外，单克隆抗体技术对肿瘤的治疗已经取得了一定的进展。单克隆抗体可单独应用或联合化疗、放疗以及其他生物治疗同时应用。其机制主要是通过活化补体，构成复合物与细胞膜接触产生补体依赖性细胞毒作用，引起靶细胞的溶解和破坏，并激活K细胞，NK细胞或单核细胞产生细胞毒作用破坏肿瘤细胞。还有一些抗体可封闭肿瘤细胞表面的受体，阻断细胞生长因子对肿瘤细胞的促生长作用。单克隆抗体和肿瘤疫苗也正在试用于临床，但对于胆囊癌的治疗作用尚有待于进一步研究。

（六）中医治疗

胆囊癌、胆管癌属中医“微积”“黄疸”范畴，常用疏肝利胆，清热解毒，利湿退黄之法治之。可用于手术病人或晚期无法手术的病人的辅助治疗。

方案一：

［主治］　胆囊癌肝转移。证见体质差，恶心呕吐，心下痞满，口干、便溏、舌苔黄腻脉弱无力。

［方药］　姜半夏、人参（另煎），姜、竹茹各12g，黄连6g，干姜10g，炒薏苡仁15g，甘草3g，大枣5枚。

［用法］　每日1剂，水煎服。

方案二：

［主治］　胆囊癌致胆道梗阻。证见腹痛，黄疸、腹胀、尿黄、便溏、皮肤瘙痒，身体羸瘦，舌苔白滑，脉弦。证属微积合并黄疸，为肝胆湿热相搏，壅遏日久，郁而发黄者。

［方药］　茵陈、云苓、薏苡仁各20g，山栀10g，熟军、泽泻各12g，半枝莲、白花蛇舌草各30g，滑石、丹参各15g，郁金18g，三七6g。

［用法］　每日1剂，水煎服。

（七）胆囊癌的基因治疗

基因治疗渴望为治疗胆囊癌提供新的方法，利用反义核酸技术构建血管内皮细胞（VEGF）反义载体技术和特异性靶向技术，转染胆囊癌和胆管癌细胞，VEGF反义寡核苷酸可能将是一种新型抗肿瘤药物。

（八）综合治疗

胆囊癌大多在发现时已届中晚期。尽管随着治疗方式的改进，5年生存率有了一定的提高，但仍不尽如人意。因此对于中晚期胆囊癌病人应予以综合治疗。所谓综合治疗就是以手术为主，将放疗、化疗和免疫、生物等其他治疗方式有机结合，从全面、综合的角度来施行胆囊癌的治疗，以达到改善临床症状，延长病人寿命的目的。Sasson报道了10例NevinⅢ、Ⅳ进展期和复发的胆囊癌。所有的病例于手术前后均给予了辅助放疗和（或）化疗。结果4例病人存活了4年以上，另4例无瘤生存73，49，33和8个月。中位生存期为53.6个月（8～73个月）。其余2例再发，后予以再次切除。说明综合治疗明显优于单一的治疗方式。Hasegawa报道了一例胆囊癌晚期病人，该病人已有了肝脏、肝门静脉和淋巴结广泛转移，已经难以根治。结果予以化学和免疫治疗的方法，在先用MMC（丝裂霉素）的基础上，再用OK－432（由外周血单核细胞产生，可以激活杀伤细胞）进行静脉注射。结果在4个治疗阶段后对病人进行CT扫描后发现原先对周围器官的浸润肿块已消失，该病人得以行根治术治疗。目前，尚缺乏对NevinⅣ、Ⅴ期有胆囊癌进行辅助治疗的随机研究报道，故尚不能对于手术前后的各项辅助治疗对胆囊癌的生存率进行有效的评价。但综合治疗对于NevinⅣ、Ⅴ期胆囊癌的治疗作用的优越性是毋庸置疑的。综合治疗通常需要多个专业的医生一起共同对患者的肿瘤分级、分期进行充分的估计，以有利于在治疗的最初制定出全面的对患者最有效的个体化治疗计划。我们强调综合治疗，但必须是科学、实用、有效的治疗方式。