细胞周期调控异常

细胞周期是高度有序的调控过程，参与细胞周期调控的主要因子有：细胞周期蛋白（cyclin）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinases，CDKs）以及CDK抑制蛋白（cyclin dependent kinase inhibitors，CDKIs）。如果某一因子发生改变或异常，细胞则逃脱生长控制，出现恶性表型。

（一）cyclins异常

在细胞周期中，G1－S的转换关系到整个细胞周期的启动。目前发现G1期的调节因子与癌变关系最为密切，G1相关的细胞周期素主要是cyclin D和cyclin E，而cyclin D1是影响细胞周期G1－S转换的关键周期蛋白。研究报道41%（15/37）的胆囊癌和67%（4/6）的胆囊腺瘤发生cyclin D1过表达，而正常胆囊上皮和胆囊腺肌瘤病中无cyclin D1表达，表明cyclin D1在胆囊癌中的过表达是胆囊癌发生过程中的一个早期事件，但与年龄、性别、组织学类型、淋巴转移、TNM分期等临床病理学参数无关。而cyclin E在原发性胆囊癌中的阳性表达率亦显著高于胆囊良性病变，并且cyclin E在胆囊癌的表达与胆囊癌细胞PCNA指数相关，因此cyclin E的表达与胆囊癌细胞增生活性相一致。cyclin E的过度表达通过加快细胞增生周期，促进胆囊癌细胞异常增生，因此在胆囊癌的发生发展过程中起着重要的作用。

（二）CDKIs异常

p27kipl属CDKI，为细胞增生的负调控因子。p27蛋白具有限制性调节细胞周期进程的作用，从而抑制细胞增生，这一作用主要通过抑制CDK复合物的功能来实现。Hui等检测6例胆囊腺瘤和8例胆囊腺肌瘤病标本，发现p27kipl都显示正常的表达，而在37例胆囊癌标本中却发现43%（16/37）显示p27kipl低表达，表明p27kipl在胆囊癌的低表达是胆囊癌发生过程中的一个晚期事件，并与肿瘤的低分化、淋巴侵犯、淋巴结转移、TNM分期密切相关，但与年龄、性别、肿瘤的血供转移、神经侵犯无关。还有研究表明p27蛋白在原发性胆囊癌中的低表达与Nevin分期呈显著负相关（P＜0.05），但与肿瘤的病理分级无关。Ito曾报道p21家族的p27kipl表达随胆管癌恶性程度的增高而降低，并与淋巴转移呈负相关。

（三）p16异常

p16基因编码Mr16　000的蛋白产物，此蛋白是CDK4的抑制因子，也是细胞增生的负调控因子。当p16蛋白功能出现异常时，上述抑制作用丧失，细胞分裂增生而导致肿瘤的形成和发展。陈汝福报道原发性胆囊癌中p16蛋白阳性表达率明显低于良性病变（P＜0.05），而有转移者明显低于未转移者（P＜0.05），表明p16蛋白在抑制原发性胆囊癌的发生、发展中起重要作用，推测p16基因的缺失和突变主要在原发性胆囊癌的晚期发挥作用，提示p16蛋白是判断胆囊癌预后的指标。Tannapfel则证明83%（34/41）的胆管癌中存在属于INK4家族的p16INK4α启动子的甲基化，证明细胞周期调节蛋白在胆管癌发生中的重要作用。