酒精性脂肪肝与代谢异常

酒精性肝病（AFLD）是因为长期持续性酒精摄入引起的肝一系列慢性病理改变过程。根据中华医学会肝脏病学分会提出的AFLD诊疗指南，依据肝病理改变轻重可分为轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化4个类型。近年来，酒精性肝病的发病率呈逐年上升趋势，酒精性肝病对人类的健康危害日益严重，受到人们的普遍关注。2010年修订的《中国酒精性肝病诊疗指南》指出：“有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40g/d、女性≥20g/d；或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量＞80g/d”就可发生酒精性肝病。随着饮酒量的增加和时间的延长，临床上不仅逐渐出现疾病的进展，而且还出现高血糖、高甘油三酯（TG）血症和高血压等代谢综合征（MS）的重要组分，尤其是酒精性肝硬化患者合并糖尿病的概率高达32.6%。

（一）酒精性肝病与糖代谢异常

近年来不少研究发现胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝与糖尿病发病机制中的一个共同重要环节。然而，胰岛素抵抗亦参与诱导酒精性肝病糖代谢异常的发生。酗酒除损伤肝外，尚可影响到胰腺等内分泌器官，有诱发或加重糖尿病的倾向。胰岛素抵抗可能为酒精性肝损伤的结果，损伤加重胰岛素抵抗更加明显，后者可能加重肝损伤。

乙醇进入人体后在肠道吸收，通过血液运送到肝。乙醇被乙醇脱氢酶氧化为乙醛，再由乙醛脱氢酶氧化为乙酸。这些反应使还原型辅酶I和辅酶I（NADH和NAD）形成增多，NADH/NAD比例增加，这一过程改变了细胞的氧化还原状态，肝内氧化还原状态异常，以及乙醛毒性导致肝代谢紊乱。此外，酗酒病人长期饮食不节，极易发生脂质代谢紊乱，从而刺激脂蛋白脂肪酶，对抗胰岛素。加之乙醇长期积蓄损伤胰腺、垂体等内分泌器官，造成内分泌紊乱，甚至导致酗酒病人出现胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗在早期肝损伤中不明显，随损伤加重而加重，说明酒精性肝损伤可能是胰岛素抵抗发生的原因。近年来研究表明，胰岛素抵抗情况下高胰岛素血症促进肾小管对钠的重吸收，使血脂清除率降低，甘油三酯升高。研究结果显示酒精性肝炎、肝硬化高胰岛素血症及胰岛素抵抗现象明显，提示胰岛素抵抗可能经上述机制引起脂肪肝加重为肝炎、肝硬化，水钠潴留诱发门静脉高压。综上所述，胰岛素抵抗可能为酒精性肝损伤的结果，损伤加重胰岛素抵抗更加明显，后者可能加重肝损伤，对酒精性肝病患者进行积极有效的治疗十分必要。

（二）酒精与代谢综合征组分的影响

1．酒精与血糖

有研究表明，适度饮酒的保护作用表现在酒精可降低胰岛素抵抗。在非糖尿病（DM）个体中，2杯/天（相当于8～12g/杯）将显著降低空腹胰岛素和餐后胰岛素水平而增加胰岛素敏感性，轻至中度饮酒还能促进骨骼肌胰岛素的敏感性。由于改善胰岛素敏感性而抑制脂肪酸从脂肪组织释放，降低骨骼肌三羧酸循环底物的竞争，从而促进葡萄糖的代谢；酒精的代谢产物乙酸在周围组织代谢时可产生足够的一磷酸腺苷（AMP），暂时刺激AMP活性蛋白激酶，后者又可促进某些长寿蛋白质的合成，进而提高胰岛素的敏感性，有助于脂肪氧化的效率。但是，一项前瞻性研究的荟萃分析表明，饮酒和2型DM之间有一个U形的关系，中度饮酒者2型DM的风险最低。酒精通过产生的葡萄糖而转化为能量（7cal/g）。酒精所产生的葡萄糖和2型DM风险相关的研究结果相互矛盾。有几个横断面人群健康的评价报告指出，与饮酒有关的较高空腹血糖浓度使DM的风险更大；饮酒也被发现与胰岛素浓度较低相关（酒精可导致胰腺损伤）。这些不一致的结果可能是由于酒精饮料类型的不同所致，因为高浓度的酒精（烈性酒）增加2型DM的风险，导致肝硬化相关的葡萄糖代谢异常，而不发生于饮用啤酒和葡萄酒者。

2．酒精与肥胖

饮酒量与肥胖的关系尚无一致的报道，3953例上海成人研究提示，饮酒与肥胖或体质指数（BMI）之间既无正相关也无负相关。多数研究认为，轻至中度饮酒可以减轻体质量，而不饮酒和酗酒者不能减轻体质量；男性和喜爱啤酒或白酒者，饮酒与腹部肥胖呈正相关。中度和重度饮用日本酒、烧酒者，调整BMI后腰/臀比增加与酒精的消费量显著相关，而与其他类型的酒精饮料无关。饮酒后刺激食欲可能是通过抑制糖异生和糖原的合成，抑制餐后血糖水平的增加，或者抑制生长素的分泌而刺激食欲。

3．酒精与甘油三酯（TG）

长期适量饮酒与空腹TG呈反比关系；1～2杯/天可轻度降低血浆TG水平（7%～10%），但饮酒＞2杯/天就存在剂量依赖性增加TG的量；当＞60g/天就会迅速提高血浆TG水平（1g/d天可增加TG0.19mg/L）。

4．酒精与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）

酒精摄入量显著增加HDL-C的浓度且存在剂量依赖性。1杯/天和2～3杯/天可使血浆HDL-C分别上升约5%、10%。酒精对HDL-3、HDL-2具有平等和协作地整体提高胆固醇逆向运输效率的作用。酒精的影响可能是通过改变HDL-C的合成，或通过影响HDL-C代谢相关的酶和蛋白质，如胆固醇酯转移蛋白（CETP）介导胆固醇酯HDL向极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白转移及与TG的相互交换。

5．酒精与血压

饮酒量的多少是常见高血压波动的原因之一。最小的饮酒量与非饮酒相比，前者可降低女性高血压风险，但有提高黑人男性或日本男性高血压的风险。饮酒量的增加可呈现较高的平均血压和（或）高血压。新近频繁饮酒可使收缩压和舒张压平均增加3.78mmHg和4.06mmHg；研究表明，酒精与高血压的关系非常密切，与糖代谢的影响类似而又不同。适度饮酒（可能是1～3杯/天）者可使血压维持在较低水平，中度至重度饮酒可导致血压升高

综上所述，长期持续大量饮酒不仅直接导致终末期肝硬化或肝癌的发生，还可以影响肝的代谢而出现代谢综合征（MS）。众多研究表明，酗酒可增加MS的危险性，后者可发展为肝性糖尿病、高血压和冠心病，并增加这些疾病的病死率。MS既是增加冠心病（coronary atheros clerotic heart disease，CHD）发病率和病死率强烈的风险指标，又能加重肝性心肌病。可见，在重视饮酒造成肝损伤的同时，还应该早期认识和处理相伴随的MS的各种表现。

（三）酒精性脂肪肝合并代谢综合征的相关治疗

酒精性脂肪肝合并代谢综合征的治疗要兼顾肝损害和治疗代谢综合征两个方面。在治疗酒精性脂肪肝的同时，纠正胰岛素抵抗，纠正脂质代谢紊乱及其他代谢紊乱，控制血压，减轻体重，防止各种急、慢性并发症的发生和发展，降低病死率。

1．戒酒治疗

戒酒是最重要的治疗干预，它对于防止AFLD患者发生进一步的肝损伤、肝纤维化甚至肝癌是十分重要的。戒酒能显著改善各个阶段患者的组织学改变和生存率，并可减轻门脉压力及减缓向肝硬化发展的进程。

2．营养支持治疗

长期大量饮酒可致消化吸收不良、营养不良，从而与酒精协同作用导致肝损害。营养不良可导致蛋白质、脂肪、维生素和矿物质等营养物质的缺乏，营养物质的缺乏或过量均可不同程度的增加对肝的损害。所以应提供高蛋白（100g/d）、低脂饮食，并注意补充维生素B、C、K及叶酸。

3．药物治疗

（1）原发病治疗：治疗原则包括①清除肝脂肪浸润；②治疗酒精性肝炎；③防止或抑制肝纤维化的发生、发展；④治疗酒精性肝硬化。

常用药物有糖皮质激素、S-腺苷-L-甲硫氨酸、多不饱和卵磷脂、牛磺酸、还原型谷胱甘肽、维生素E、胰岛素与胰高血糖素、秋水仙碱、丙基硫氧嘧啶、水飞蓟宾和降脂药。其中，降脂药的应用异议颇多。因血脂紊乱与脂肪肝密切相关，故在脂肪肝患者中有必要应用降脂药物，但是大多数降血脂药物促进血液中的脂质运输至肝进行代谢，加重了肝的代谢负担，容易诱发肝功能的进一步恶化和肝脂肪沉积的加重。有些降脂药虽然能降低外周血脂水平，却不能较好地清除肝的脂肪沉积，降低肝脂水平，实现有效的脂肪肝的治疗。

（2）对代谢综合征的控制：合理控制血压、血糖、血脂，减少胰岛素抵抗。而在保肝药物使用上，尽量避免使用甘草酸制剂，如甘草甜素、强力宁注射液、甘草酸二铵注射液（胶囊）等，由于具有肾上腺皮质激素样作用，能升高患者的血压、血糖。

（3）中医药治疗

中药经典方剂：①小柴胡汤。研究显示小柴胡汤能明显抑制大鼠酒精性脂肪肝的发生，降低肝内过氧化脂质水平；保护酒精性肝损伤大鼠的肝细胞膜，并提高其稳定性；能促进肝细胞内糖、蛋白质的合成，增强肝细胞对有害因子的抵抗能力。②大柴胡汤。可改善酒精性肝损伤大鼠肝损伤，改善血脂。③五苓散。五苓散有抗脂肪肝的作用。

单味中药：目前，通过各种药理研究，很多单味中药可以起到保肝、护肝作用，部分中药还有很强的降酶作用。①垂盆草。垂盆草水提物能明显防止急性酒精中毒所致小鼠肝谷胱甘肽（GSH）的耗竭及脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成。表明该药可保护肝细胞免受脂质过氧化损伤。②丹参。丹参注射液可以减轻乙醇所致的肝细胞病理性改变及抑制TG（甘油三酯）含量升高，对酒精性肝损伤起到良好的防护作用。丹参可以显著改善肝功能，有明显的抑制肝内胶原纤维增生的作用。③大黄。大黄提取物大黄素可以使肝纤维化大鼠血清透明质酸含量降低，减轻肝纤维化程度。

辨证论治：痰湿中阻，上壅侮木，气滞阻胆，治以理气健脾、化痰散结，方选小柴胡汤加苍术、厚朴、陈皮、藿香梗、苦参、姜黄。兼阴虚者则采用一贯煎、五子衍宗丸加泽兰、路路通、黑料豆、楮实子；痰湿胶结，伤阴化燥，肝火炽盛，治以清热利湿、解毒疏肝，药选茵陈、藿香、金钱草、海金沙、鸡内金、生柴胡、炒黄芩、炒栀子、姜半夏、生大黄、车前草。

（4）其他中医疗法：①穴贴。钟兰教授经研究证实“神阙”穴透给药能增强大鼠抗氧化能力，对慢性酒精性肝损伤有一定的防护作用。②针刺。王威教授等发现针刺“足三里”具有明显的改善酒精性肝损伤的病变程度作用，其中预防作用优于治疗作用，为针灸治疗肝病的研究提供了新途径和可靠依据。临床上对酒精性肝病合并代谢综合征缺乏系统且有针对性的认识，治疗上缺乏明确有效的治疗方法。因此我们不能只重视原发肝疾病的治疗而忽视综合治疗在整个疾病治疗过程中的作用，同时配合中医辨证施治，益气养阴，清热祛湿，疏肝柔肝，活血化瘀为治疗大法选方用药，通过灵活运用中西医结合的治疗方法，使酒精性肝病合并糖脂代谢异常的整体临床疗效得以提高。