西医
【定义概述】 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、S形、弧形或螺旋形弯曲的细菌。长2.5～4.0μm,宽0.5～1.0μm。革兰染色阴性,微需氧,环境氧要求5%～8%,在大气或绝对厌氧环境下不能生长。在固体培养基上生长时,除典型的形态外,有时可呈现杆状或圆球状。
幽门螺杆菌于1983年由Marshall和Warren首次从胃镜活检标本中分离培养成功。经过30年的研究,人们对Hp的毒力因子及致病性有了比较充分的了解,揭示出Hp与多种胃肠道疾病的密切关系,引发了胃肠道疾病防治上的巨大变革。目前,Hp在全球自然人群中的感染率超过50%,在我国甚至超过60%,属于高感染区,从而带来了一系列社会卫生问题。
【致病机制】 幽门螺杆菌致病机制至今尚未完全明了。目前认为Hp的致病机制包括:Hp的定植、毒素引起的胃黏膜损害、宿主的免疫应答介导的胃黏膜损伤以及Hp感染后促胃液素和生长抑素调节失衡所致的胃酸分泌异常等。
1.定植 幽门螺杆菌寄生于黏液和上皮细胞之间。Hp的弯曲形状、单极鞭毛使Hp具有较强的运动能力,可快速穿过胃黏膜表面的稠厚黏液到达定居部位。尿素酶和黏附素等是Hp克服胃内低p H和胃的蠕动排空作用等不利因素而长期在胃黏膜表面定居的必要条件,而黏附又是Hp定植在胃黏膜表面的前提。
(1)尿素酶:①尿素酶产生的“氨云”围绕在Hp的周围,使细菌周围呈中性环境,保护Hp免遭破坏;②尿素酶可作为黏附分子参与Hp定植;③尿素酶能产生电化学梯度,参与ATP合成,而促进其定植。
(2)黏附素:Hp可产生某些黏附因子与胃黏膜上皮结合,避免其在胃蠕动时与胃内食物被一道排空及因表面上皮细胞和黏液层的脱落而被快速清除。
2.毒素引起的胃黏膜损害
(1)空泡毒素(Vac A):对胃上皮有直接的毒性作用,可损伤上皮细胞,在胞质内形成空泡,造成胃黏膜的损伤和延缓胃上皮的修复。
(2)细胞毒素相关蛋白(Cag A):常在Vac A+菌株中出现,与Vac A活性密切相关。
(3)脂多糖(LPS):LPS刺激胃上皮细胞分泌IL-8,在感染宿主的胃黏膜内诱导产生局部的炎症反应;LPS还参与胃上皮细胞分泌胃蛋白酶原,胃蛋白酶的蛋白水解作用,造成上皮的损伤,与溃疡病的形成有关。
(4)溶血素:溶血素能阻止吞噬细胞的吞噬功能,对Hp有一定的保护作用,同时它也有细胞毒性,能介导炎症反应,造成胃黏膜屏障的损害。
(5)脂酶和蛋白酶:能降解胃上皮的黏液层,使其失去保护特性。溶血卵磷脂的破坏作用还表现在抑制黏液细胞的分泌,使其对胃上皮的保护功能丧失。
(6)尿素酶:尿素酶也是损害胃黏膜的主要致病因子,尿素酶分解尿素产生高浓度的氨可导致细胞的空泡变性。
3.免疫损伤
(1)热休克蛋白(HSP):Hp5400蛋白与cpn60族HSP具有相似性,cpn60是各种感染因子的重要抗原,可诱导慢性炎症,故Hp5400蛋白可能与胃组织发生交叉免疫反应,成为Hp感染与胃炎发病的重要环节。
(2)趋化因子:Hp的寄生可诱发上皮细胞释放中性粒细胞和单核细胞趋化因子,使树突状细胞、中性粒细胞和单核细胞等细胞从血管内移行浸润至胃上皮处,诱发免疫炎症反应。
(3)过氧化氢酶和过氧化物歧化酶:此两种酶能使Hp免受中性粒细胞的杀伤机制,而保护Hp。
4.有关的致病学说
(1)漏屋顶学说:Hp能够分泌细胞毒素、溶血素、黏液酶及自身的脂多糖都能够损坏胃黏膜屏障,使之如同漏水的屋顶,在胃酸的作用下,导致黏膜的损伤和溃疡形成。
(2)促胃液素关联假说:“无酸无溃疡”一直为治疗溃疡病的基础。Hp感染可引起促胃液素水平的升高,促进胃酸的分泌,胃蛋白酶的活性亦相应增加,导致了溃疡的形成。
(3)胃上皮化生学说:Hp只能定植于胃黏膜及十二指肠内的胃化生上皮,定植后释放的毒素、酶类以及激发的免疫反应导致十二指肠炎症的产生,继而产生溃疡。或由于炎症黏膜对其他致溃疡因子的耐受力下降,导致溃疡的发生。
(4)六因素假说:将胃酸/胃蛋白酶、胃化生、十二指肠炎、Hp感染、高促胃液素血症和碳酸氢盐分泌6个因素结合起来,解释Hp感染在十二指肠溃疡发病中的作用。胃窦部Hp感染等引起高胃酸分泌,高酸能使十二指肠黏膜发生胃化生,为Hp在十二指肠黏膜定植创造条件。十二指肠Hp感染加重了局部炎症,同时炎症又促进胃化生。加之局部黏膜碳酸氢盐分泌减少。以上6个因素削弱了十二指肠黏膜的防御因素,增强了侵袭因素,导致十二指肠黏膜持续处于炎症和损伤状态,导致了溃疡的形成。
(5)免疫损伤学说:Hp能够引发一系列的免疫反应,导致炎症和溃疡的形成。
【相关胃肠道疾病】
1.胃炎 在胃炎患者中,Hp感染率几乎为100%,其感染率随着年龄增加而增加。Hp感染可以引起急性胃炎和3种不同类型的慢性胃炎:①浅表性胃炎;②弥漫性胃窦炎(diffuse antral gastritis,DAG);③多灶萎缩性胃炎(multifocal atrophic gastritis,MAG)。
2.消化性溃疡 在胃溃疡中Hp感染率为60%～80%,在十二指肠溃疡中则为90%以上,Hp所致慢性胃炎是发生消化性溃疡的重要基础,根除幽门螺杆菌可以加速溃疡的愈合,这些事实都证明Hp在消化性溃疡的致病中具有非常重要的作用。
3.胃癌 胃癌是由多种因素共同作用的结果,Hp的长期感染也在其中扮演着重要角色。在慢性胃炎-胃黏膜萎缩-肠化生-异型增生-胃癌这一癌变模式中,Hp可能起着先导作用。现在世界卫生组织已将Hp列为Ⅰ类致癌原。
4.胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤 在感染Hp之后,可刺激胃黏膜产生MALT,这与菌株的毒力无关,自身免疫机制参与了淋巴瘤的发病过程,而Hp可能作为一种半抗原特异性地诱发自身抗体的出现,进而形成淋巴瘤。
5.功能性消化不良 Hp相关性胃炎与功能性消化不良的关系尚不能确定,目前研究表明Hp在功能性消化不良的发病中有一定的作用,Hp可能是造成功能性消化不良众多因素中的一种,根除Hp的治疗对部分患者的症状有缓解作用。
此外,Hp还与多种胃肠外疾病也有一定关系。Hp感染在冠心病、高血压、脑血管疾病、免疫性疾病、营养代谢性疾病和皮肤病等疾病的发病中可能起一定作用。
【临床表现】 感染Hp后没有特异性的临床表现,有些患者可能有上腹不适、饱胀、呃逆等表现,若发展为相关疾病则有相应的临床表现。
【实验室检查】
1.侵入性检查
(1)组织学检查:通过胃镜取胃黏膜组织,进行组织学镜检,检测Hp。
(2)细菌学检查:用细菌培养方法检测幽门螺杆菌是诊断Hp感染的“金标准”,此方法在临床应用较少。
(3)快速尿素酶试验(RUT):此方法可在胃镜检查时快速进行,所以在临床应用较多。但近期使用抗生素、铋剂或质子泵抑制药可暂时减少细菌的数量,出现假阴性结果。
2.非侵入性检查
(1)血清学检查:Hp感染后患者会产生相应的抗体,检测的抗体是IgG,反映一段时间内的Hp感染情况,不能区分患者为现症感染还是既往感染,因此不能用于治疗后Hp是否根除的验证试验。
(2)13 C/14 C-尿素呼气试验(UBT):患者口服13 C/14 C标记的尿素后,若存在Hp感染,则Hp分泌的尿素酶可将尿素分解为NH 3和CO2,检测呼气中同位素标记的CO2,即可诊断Hp感染。该方法操作简便、快速、准确、无创,检测阳性可确认现症感染,可用于治疗后判断幽门螺杆菌的根除效果。对于接受Hp根除治疗的患者,应于停药4周后进行此项检查,以免出现假阴性。
(3)粪便Hp抗原检测(HpSA):该方法操作安全、简便,可用于Hp治疗前诊断和治疗后复查。
【诊断】 符合下述3项之一者可判断为Hp现症感染:①胃黏膜组织RUT、组织切片染色或培养3项中任一项阳性;②13 C或14 C UBT阳性;③HpSA检测阳性。血清Hp抗体检测阳性提示曾经感染,从未进行过Hp根除治疗者可考虑为现症感染。
Hp感染根除治疗后疗效的判断:应在根除治疗结束至少4周后进行。符合下述3项之一者可判断为Hp根除:①13 C或14 C UBT阴性;②HpSA检测阴性;③基于胃窦、胃体两个部位取材的RUT均阴性。
【治疗】
1.幽门螺杆菌根除治疗 幽门螺杆菌在我国有高感染率,但并不是所有的感染者都需要根除Hp治疗,表3-1为推荐的根除Hp适应证。
随着Hp耐药率的提高,目前多采用加入铋剂的四联方案,推荐的疗程为10d或14d,具体治疗方案见表3-2。
如果第一次治疗失败,可选择上述四联方案中的另一种方案治疗,疗程均为10d或14d,若两次失败后再治疗时,失败的可能性大。此时需评估再次治疗的风险-获益比,并且根据具体情况设计治疗方案。
表3-1 2012年全国幽门螺杆菌感染处理共识会推荐的根除幽门螺杆菌适应证和推荐强度
表3-2 2012年全国幽门螺杆菌感染处理共识会推荐的四联方案中抗菌药物的剂量和用法
注:推荐的四联方案为:标准剂量PPI+标准剂量铋剂+2种抗菌药物;标准剂量PPI:埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg、奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg,2/d;标准剂量铋剂:枸橼酸铋钾220mg/次,2/d
2.中医药在根除幽门螺杆菌治疗中的作用 对于单味中药抗Hp作用的研究报道日益增多,经大量研究证实对Hp有明显抑制或杀灭作用的中药单味药的范围逐步扩大。目前对于单味中药的抗Hp作用存在两大观点:一是主张清热解毒为主,一是主张扶正祛邪为主,而多数试验表明清热解毒中药在抗Hp治疗中更具优势。
王绪霖等观察不同性味、不同作用的中药对Hp有抑制作用,其中38种中药具有不同程度的抑菌作用,这些具有抗Hp作用的中药多集中于清热燥湿解毒、温中健脾益气、活血化瘀、行气解郁几大类中药,其中清热燥湿解毒药主要有黄连、黄芩、大黄、黄柏、金银花、连翘、板蓝根、大青叶、青黛、土茯苓、蒲公英、白花蛇舌草、鱼腥草、紫花地丁、白头翁、秦皮、鸦胆子等;温中健脾益气药主要有桂枝、吴茱萸、高良姜、甘草;活血化瘀药主要有延胡索、丹参、三七、归尾、乳香、山楂;行气解郁药主要有柴胡、厚朴、枳实、乌药、陈皮、玫瑰花等;补益药主要有白芍、黄芪、艾叶、豆蔻、远志、金樱子等。研究结果还表明清热解毒、温中行气、补益类3类中药的抑菌作用呈递减趋势,其中黄连、黄芩具有高度抑菌作用,大黄、地榆、马鞭草具有中度抑菌作用,鹿衔草、旋覆花、金银花、连翘、丹参、石榴皮、黄柏、干姜、北秦皮、墨旱莲、甘草、泽兰、白花蛇舌草、葛根、桑叶、仙鹤草、败酱草、当归、延胡索、赤芍、广木香具有轻度抑菌作用。国内许多学者进行的类似试验结果相近。
日本学者今村理佐经实验研究发现大黄、生姜、木香、苦参、石菖蒲根、儿茶、芦荟、白草果及芍药对Hp有抑制作用,特别是白草果和芍药对Hp有完全抑制作用。
多种自拟方剂治疗幽门螺杆菌感染相关疾病,有较好疗效,有待进一步规范化研究。一些中成药联合西药治疗幽门螺杆菌感染相关疾病显示了良好前景,已有全国多中心临床研究表明PPI标准三联结合中成药荆花胃康胶丸、温胃舒、养胃舒等治疗消化性溃疡,可明显提高幽门螺杆菌根除率,减少抗Hp治疗中的不良反应,提高溃疡愈合质量,增加临床症状缓解率。
(吕宗舜 李 韦 魏瑞芳 王绪霖)
[1]Correa P,Piazuelo MB.The gastric precancerous cascade[J].J Dig Dis,2012,13:2-9.
[2]Rugge M,Pennelli G,Pilozzi E,et al.Gastritis:the histology report[J].Dig Liver Dis.2011;43 Suppl 4:S373-384.
[3]Li Y,Chang X,Zhou W,et al.Gastric intestinal metaplasia with basal gland atypia:a morphological and biologic evaluation in a large Chinese cohort[J].Hum Pathol,2013,44:578-590.
[4]Sawczenko A,Sandhu BK,Logan RF,et al.Prospective survey of childhood inflammatory bowel disease in the British Isles[J].Lancet,2001,357:1093-1094.
[5]Ghosh S,Panaccione R.Anti-adhesion molecule therapy for inflammatory bowel disease[J].Therap Adv Gastroenterol,2010,3:239-258.
[6]Himmel ME,Hardenberg G,Piccirillo CA,et al.The role of T-regulatory cells and Toll-like receptors in the pathogenesis of human inflammatory bowel disease[J].Immunology,2008,125:145-153.
[7]Sakaguchi S,Sakaguchi N,Asano M,et al.Pillars article:immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains(CD25).Breakdown of a single mechanism of selftolerance causes various autoimmune diseases.J.Immunol.1995[J].J Immunol,2011,186:3808-3821.
[8]Ooi CJ,Fock KM,Makharia GK,et al.The Asia-Pacific consensus on ulcerative colitis[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(3):453-468.
[9]Nikolaus S,Schreiber S.Diagnostics of inflammatory bowel disease[J].Gastroenterology,2007,133:1670-1689.
[10]周晓军,樊祥山.解读2010年消化系统肿瘤WHO分类(Ⅰ)[J].临床与实验病理学杂志,2011,27(4):341-346.
[11]周晓军,樊祥山.解读2010年消化系统肿瘤WHO分类(Ⅱ)[J].临床与实验病理学杂志,2011,27(7):683-688.
[12]周晓军,樊祥山.解读2010年消化系统肿瘤WHO分类(Ⅲ)[J].临床与实验病理学杂志,2011,27(11):1153-1160.
[13]徐建明,杨晨.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤国际诊断共识的解读[J].临床肿瘤学杂志,2011,16(11):1033-1038.
[14]滕晓东,来茂德.结直肠肿瘤病理新进展:2010年版消化系统肿瘤WHO分类解读[J].中华病理学杂志,2011,40(5):348-350.
[15]许国铭,李兆申.消化内镜培训教程(第9版)[M].上海:上海科技教育出版社,2000.
[16]张啸.消化内镜治疗[M].杭州:浙江大学出版社,2005.
[17]邱枫.实用消化内镜治疗技术[M].北京:人民军医出版社,2009.
[18]李兆申,金震东,邹多武.胃肠道疾病内镜诊断与治疗学[M].北京:人民卫生出版社,2009.
[19]中华医学会.临床技术操作规范(消化内镜学分册)[M].北京:人民军医出版社,2004.
[20]丁小云.消化内镜切除技术现状与发展[J].现代实用医学,2012,24(3):246-249.
[21]李康,王毅.现代消化内镜诊疗技术及展望[J].西藏医药杂志,2011,32(1):38-41.
[22]尧登华.内镜黏膜下剥离术的临床应用进展[J].西南国防医药,2010,20(2):215-217.
[23]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组,全国幽门螺杆菌研究协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].胃肠病学,2012,17(10):618-625.
[24]McGee DJ,Mobley HL.Pathogenesis of Helicobacter pylori infection[J].Curr Opin Gastroenterol,2000,16:24-31.
[25]Radosz-Komoniewska H,Bek T,Jozwiak J,et al.Pathogenicity of Helicobacter pylori infection[J].Clin Microbiol Infect,2005,11:602-610.
[26]张万岱.探求中西医结合幽门螺杆菌感染的新路径[J].中华医学杂志,2012,92(10):664-665.
[27]姚希贤,姚冬梅.中药联合“三联疗法”治疗幽门螺杆菌感染[J].现代消化及介入诊疗,2010,15(2):104-107.
[28]胡伏莲,王蔚红,胡品津,等.温胃舒、养胃舒治疗Hp相关性胃炎和消化性溃疡的全国多中心临床研究[J].中华医学杂志,2010,90(2):75-78.
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