多烯类抗真菌药

（一）两性霉素B

两性霉素B（amphotericin，AmB）系结节链真菌（streptomycesnodosus）的产物，是一种多烯类抗生素。

1．抗菌作用　两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，对新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织细胞质菌、念珠菌、孢子丝菌等有强大抑制作用。除对部分曲真菌耐药外，皮肤和毛发癣菌大多数耐药。

两性霉素B的抗真菌作用机制为药物与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，导致真菌细胞表面形成许多小孔，膜通透性增加，细胞重要成分外漏而致细胞死亡。同时有利于其他抗真菌药物进入菌体内，增强了抗真菌作用。本品在低浓度时可逆地与麦角固醇结合，故对真菌呈抑菌作用，高浓度时为不可逆结合而呈杀菌作用。部分人体细胞（肾小管上皮细胞与红细胞等）的细胞膜也含有固醇，因而本品可引起肾脏损害及溶血等毒性反应。而细菌等的细胞膜上则无固醇存在，故本品对细菌、立克次体和病毒无抗菌活性。

2．药代动力学　两性霉素B口服或肌注吸收少，无治疗应用价值。临床应用需静脉缓慢滴注。两性霉素B静滴1h后血清峰浓度可达1．8～3．5mg／L，持续6～8h，24h后峰浓度下降一半，半衰期为24～48h。药物经肾排泄，每日仅有给药量的2%～5%以原形排出，肝胆疾病对本品的代谢没有影响。体内分布以肝、脾为最高，肺与肾的含量相对较低。药物可迅速透过胎盘，但很少进入脑脊液、玻璃体液和正常的羊水。

3．临床应用　两性霉素B目前是治疗各种深部真菌的首选药物，治疗大多数侵袭性真菌感染的保留药物。可用于治疗：

（1）念珠菌食管炎，每日0．15～0．2mg／kg即可获得较好疗效。

（2）球孢子菌脑膜炎，采用本品鞘内注射，开始时剂量为每次0．05～0．1mg／kg，每周3次，根据患者耐受情况逐渐增至0．5mg／（kg·次），然后按每周2次给药。为减轻发热和头痛等不良反应，同时每次鞘内注射10～15mg氢化可的松。

（3）隐性脑膜炎，两性霉素B单用可获得满意疗效，但剂量要求大，每天0．4～0．7mg／kg，不良反应多见，故常与氟胞嘧啶合用。合用时本品剂量可减至每日0．3～0．5mg／kg，氟胞嘧啶每日100～120mg／kg。

（4）芽生菌病、组织细胞质菌病、球孢子菌病以及类球孢子病呈进行性，或患者免疫功能被抑制者，或感染已涉及中枢神经系统时，应首选两性霉素B。

（5）对隐球菌病、镰刀菌病、毛孢子菌病、全身孢子丝菌病也有较好疗效。

（6）艾滋病患者患曲霉病和组织细胞质菌病已治愈者，可用本品每周1次，防止复发。

（7）念珠菌病，皮肤黏膜型多为皮肤、口腔和阴道黏膜感染，局部应用即可获良效。内脏型累及呼吸道、泌尿道、消化道，并可发生败血症和心内膜炎。如感染的念珠菌属对两性霉素B高度敏感（MIC＜0．1mg／L），在处理感染和败血病时可给予小剂量，每日0．2～0．4mg／kg，疗程1个月左右。

（8）对中性粒细胞低下、发热、且对广谱抗生素无效的患者，可采用本品治疗，常获较好疗效。

4．不良反应　本品毒性大，尤其肾毒性大，不良反应多。常见为：

（1）发热寒战，该不良反应最为常见，一般输入药物30min左右出现寒战、高热、头痛、恶心、呕吐。

（2）血栓性静脉炎，是由于两性霉素B直接刺激血管壁所致。

（3）心律不齐，一般表现为脉搏心率节律不整齐，稍重感胸闷、心慌。

（4）几乎所有接受本品治疗的患者可出现不同程度的肾毒性。尿中可出现红、白细胞、蛋白和管型。深部真菌感染患者接受本品治疗时常发生氮质血症，尿素氮及肌酐升高，肌苷清除率降低。肾毒性的发生呈明显的剂量相关性，一般为一过性肾损害，但累计剂量超过5g可能导致不可逆性肾损害。

（5）关节疼痛，表现为四肢关节、胸骨、肋骨、骶尾处疼痛。多数患者难以耐受其不良反应，因此失败率和复发率均较高。

（6）血液系统毒性反应，最常见为低色素正常红细胞性贫血，停药后通常可恢复。

（7）肝毒性较少见，可致肝细胞坏死，急性肝功能衰竭也偶有发生。

（8）眼毒性，偶可见双目失明。

为了克服这一缺陷，将两性霉素B置于脂类复合物或脂微粒中，制成脂质体，可提高疗效，降低其毒性反应，大大提高了临床用药剂量，达到了与两性霉素B相似或更强的抗菌作用。新制剂抑霉泰是一胶体样溶液，这种新剂型是由两性霉素B与胆固醇酰硫酸钠以1∶1摩尔比混合形成的复合物，溶解后形成盘状微粒的胶体悬液，可增强两性霉素B的药理作用，明显降低毒性，与普通两性霉素B相比，血药浓度峰值低，半衰期长，分布容积大。近年来开发出三种脂质体制剂：两性霉素B脂质体（liposomal AmB，LAmB），是用脂质体将两性霉素B包裹而成；两性霉素B脂质体复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC），是脂质体与两性霉素B混合而成；两性霉素B胶体分散剂（amphoterin B colloidal dispersion，ABCD），是用胆甾醇硫酸钠与等量的两性霉素B混合包裹。这些脂质体制剂用于各种深部真菌引起的感染，减轻了两性霉素B的毒性，特别是肾毒性明显减少，对于有肾功能损害的患者，具有明显的优越性。与输液有关的不良反应（如发热、寒战、恶心等）仍可出现，但发生率比两性霉素B低。

（二）制霉菌素

制霉菌素（Nystatin）是从链球菌发酵产生的另一种具有临床应用价值的多烯类抗真菌药，其结构与两性霉素B类似。

1．抗菌作用　制霉菌素的抗菌作用机制与两性霉素B基本相同，但抗真菌作用较弱。在1．9～7．8mg／L浓度时可抑制白色念珠菌、隐球菌、荚膜组织细胞质菌、球孢子菌、烟曲菌等生长，对皮肤癣菌物抗菌活性，对阴道滴虫有一定作用。

2．药代动力学　本品口服后98%自粪便排出，血药浓度较低，对全身性真菌感染无治疗作用。皮肤、黏膜局部用药亦不吸收。静脉注射毒性甚大，故不做注射用。

3．临床应用　本品口服用于治疗消化道念珠菌病，也可用于预防长期应用广谱抗生素引起的消化道真菌二重感染。局部用药对口腔及阴道黏膜、皮肤念珠菌病有效，但对指甲真菌感染和已角化的皮肤真菌感染无效。其他感染如阴道滴虫等也有一定疗效。

4．不良反应　口服较大剂量制霉菌素可引起恶心、呕吐、食欲缺乏、腹泻等消化道反应，减量或停药后上述症状可迅速消失。局部用药不良反应少见，无皮肤、黏膜刺激作用。个别阴道栓剂应用者有白带增多。

脂质体制霉菌素（liposomal，nyotran），目前在Ⅲ期临床试验中。临床试用于念珠菌血症患者经氟康唑及两性霉素B治疗失败者，有效率60%，用于侵袭性曲霉，粒减发热者均获相当疗效。用药后患者耐受好，肾毒性、低血钾及代谢紊乱等不良反应均较两性霉素B少。