在儿童及成人身上持续的抗生素滥用、剖宫产，以及对畜牧动物使用大量的药物，所有的这些做法都不可避免地影响了我们身上所有的细菌，无论它们是敌是友。早在15年前，我就开始思考这种变化对我们的影响，并形成了我的这一假说——许多现代疾病：肥胖、青少年糖尿病、哮喘等，正是由于失去了这些世代传承、功能保守的微生物居民而导致的。
在接下来的五个章节里，我将要介绍我的实验室取得的一些实验结果。这些工作最初是在范德比尔特大学开展的，从2000年起在纽约大学进行。这些实验旨在验证上述假说。我们的工作经历了许多意外的辗转与曲折，几许成功，几许失败，个中艰辛，一言难尽。尽管如此，工作还在继续，欢欣鼓舞的日子还是比挫折磨砺要多，我们毕竟取得了一些进展。有些时候，结果是如此的清晰、漂亮（感谢这些优秀的学生，他们越来越懂得如何展示他们的发现），以至于我都不敢相信它们是真的。但是好消息一再地出现，我们才确定它们确实是真的。我们仍然在努力。
在这30年里，幽门螺杆菌一直都是我的向导。1979年，当它们最初被发现的时候（或者更准确地说，是被重新发现的时候），它们对人类健康的影响并不明显。直到后来，人们才渐渐明白它们导致了特定的疾病。但是在过去的18年里，我的研究都集中于幽门螺杆菌如何促进了我们的健康。
引起我们生病的细菌还能促进我们的健康？——这可能听起来有点自相矛盾，但是这种两面性在自然界并不罕见。早在50多年前，微生物生态学家西奥多·罗斯伯里（Theo-doreRosebury）创造了一个词——“双面共生”（amphibio-sis），来描述两种生命形式之间的微妙关系：时而共生、时而寄生，视情境而定。某天这个生物对你好——比如说它帮你抵御入侵者，改天它又背叛了你甚至伤害你；或者，后来又有一天，两种情况同时发生。我们之前讨论过的甲型溶血性链球菌就是一个明显的例子。双面共生现象在我们生活中并不鲜见，在我们的工作关系与婚姻关系中时有发生。在生物学里，大自然的不断选择，产生出了许多微妙的相互作用。
“双面共生”一词比“偏利共生”（commensalism）更为精确。通常，“偏利共生”所描述的现象就好像有客人来吃晚饭，对主人而言，给他们提供一份额外的晚餐不是难事，但是这些客人并没有对厨房里的辛劳贡献什么。一直以来，当我们想到在人体内栖居的微生物，也就是通常所说的正常菌群的时候，我们大概都是这么想的。现在我们知道了，罗斯伯里的“双面共生”更好地描述了我们身体与细菌之间复杂的关系。幽门螺杆菌是这些关系之中我了解最深的一个模型。我们可以借此管中窥豹，探索肠道微生物与人体之间的生物学联系。
幽门螺杆菌基本上只分布于一个地方：人的胃部。数十亿个细菌生活在胃壁内厚厚的黏液（mucus）保护层之下。黏液覆盖了你的整个消化道，从口腔到肛门。它是一层胶质物质，可以促进食物下滑并保护消化道细胞本身不被消化。在消化道的每一个环节，黏液的化学组成都不尽相同。而且，重要的是，每个区域里都有独特的细菌聚居。胃部黏液特别地厚，形成了一个壁垒，可以将消化食物与抵御病原体所必需的强酸环境隔离出来。幽门螺杆菌就生活在这层黏液里。
幽门螺杆菌的演化历史极为悠久。原始的哺乳动物祖先只有一个胃，这为后世所有的胃奠定了基础。随着小鼠、猴子、斑马、海豚沿着不同的方向演化，它们的胃也朝不同方向演化着，各自有它们自己独特的胃酸分泌系统、黏液层以及在此环境下演化的微生物。今天我们可以从不同哺乳动物的胃中辨别出许多种螺杆菌：猪胃里的猪杆菌、猎豹胃里的豹杆菌、海豚胃里的鲸豚杆菌，还有人类胃里的幽门螺杆菌。
遗传学研究显示，人类携带幽门螺杆菌已有十多万年，这个时间跨度已经是目前的检测手段所能达到的极限了。有理由认为，从20万年前智人刚刚出现在非洲大陆的时候，这种微生物就已经和我们共同生活了。这是一份长期的伴侣关系，不是萍水相逢的一夜情。
遗传分析同样告诉我们，当前所有的幽门螺杆菌来自于五大祖系：两个祖系来自非洲，两个很可能来自欧洲，还有一个来自东亚。我们可以追溯幽门螺杆菌的迁移轨迹——随着人类在世界上的迁徙，它们也随之四处跋涉。我实验室的研究表明，大约11000年前，当人类从亚欧大陆穿越白令海峡来到美洲的时候，他们胃里携带的是来自东亚的幽门螺杆菌。今天，欧洲菌株在南美洲沿海城市广泛分布，这可能源于西班牙人的入侵。但是，在居住于美洲大陆内陆的丛林与高原里的印第安人身上，我们同样可以检测到纯种的东亚菌株。
一直以来，幽门螺杆菌在几乎所有发育中的儿童体内都有分布。它们以一种对儿童和它们自身都有好处的方式塑造了胃部的免疫反应。一旦幽门螺杆菌入住，它们可以长久地存留。我们接触到的许多其他微生物，比如家犬嘴里的细菌、酸奶里的细菌、引起感冒的病毒，却不会长久存留，它们只是我们身体的过客。幽门螺杆菌演化出了一套存留下来的策略，尽管有一些也因为肠胃蠕动而随着黏液、食物或者废物从消化道中被排出去。幽门螺杆菌可以游动，而且能够迅速繁殖。因此，在人类宿主一生中的大部分时间里，幽门螺杆菌都维持着它们的数量。数千年以来，这些细菌成功抵御了各种大风大浪，在胃里占据了绝对的主导地位。但是，谁也没有料到，到了20世纪，幽门螺杆菌却开始在人类的胃中消失。这就是本书讲述的故事的背景。要看清这一点，我们首先要稍微回溯一段时间。
在19世纪，早期的医生开始用显微镜比较正常人与病人的组织细胞，这标志着病理医学的开始。而且他们果然发现了差异：正常的组织细胞具有规则的形状、良好的对称性、细胞整齐地排列着；但是在受感染的组织里，比如伤口、发炎的关节或者肿胀的阑尾里，到处都渗透着白细胞，层层叠叠，仿佛一支一眼望不到头的大军。在另外一些情形里，白细胞围成一圈，包裹着脓液，里面是在与病原体的战斗中牺牲的白细胞遗体。
这种渗透称为炎症反应，总是伴随着红肿、发热和无力感，就像我们在经受感染或者关节炎时所体会到的那样。有时候，炎症反应较严重，比如恶性溃疡；有时它可能很轻微，比如锻炼过度之后第二天的肌肉酸痛。
早期的病理学家与临床医生也曾将目光投向胃部，目力所及之处都是弯曲如逗号或S形的螺旋状细菌。这些细菌需要独特的生长条件，无法在微生物学家通常使用的实验室培养基中存活。因此，如同肠道里的许多其他生物体那样，它们的身份不明，功能不清，一直没有成为研究的焦点。有人声称这不过是某种人人都有的普通共生菌。但是这样的论断不久之后就被遗忘了。
在随后的几十年里，医生们从教科书上学到的是，胃是一个彻底无菌的环境。当然，与胃紧挨着的小肠含有丰富的细菌，要解释这个明显的差异，需要一个理由。教授们已经忘记了那些弯曲的螺旋状细菌，于是他们发明了一个理由：没有什么细菌可以在胃部的强酸性环境下生存。要知道，胃酸与汽车电池里的酸强度相当。因此，在当时看来，细菌无法在胃里生存似乎是一个合情合理的推断。彼时，我们看待微生物世界的视野极为褊狭。我们并不知道，细菌可以在火山、热泉、花岗岩、深海甚至盐田里生存。
医生们当然也知道胃酸会带来麻烦。它可能会引起受伤、发炎。如果创伤过于严重，胃壁表皮细胞会破裂，形成溃疡。胃部末端紧挨着的十二指肠里也可能形成溃疡，会引起剧痛。溃疡会侵入血管，导致大出血，甚至可能致命。有时它们也会腐蚀胃壁，引起胃穿孔，使得胃酸渗入本来无菌的腹膜空间，这在以前几乎总是致命的。在一日三餐的间隙或者深夜里，溃疡患者都可能会经历钻心的腹痛、胀气或呕吐。这种溃疡可能会持续地或者时不时地发作。
1910年，德国的一位医生，德拉古廷·施瓦茨（DragutinSchwarz）意识到，胃酸是溃疡发生的必要条件。老年人的胃酸已经非常稀释，所以他们从来不患溃疡。施瓦茨的格言是“没有胃酸，就没有溃疡”。因此，医生发现，要治疗溃疡，就需要降低胃酸水平。一代又一代的病人接受的建议是，多喝牛奶、服用抗酸药物、用外科手术降低胃产酸的能力。此外，压力似乎会使溃疡进一步恶化，这也解释了为什么它们时好时坏。医生强烈建议患者在控制胃酸的同时也要缓解心理压力。事实上，当我还在医学院读书的时候，教科书上讲的是患有溃疡的男性往往与他们的母亲相处困难，而且溃疡是受心理影响的疾病的范例。有一次，一位著名的精神科医生前来作报告，他的溃疡治疗方案里就包括了心理治疗。当然，各种流行的疗法在许多重要方面都不完美，而“消化性溃疡”（pepticulcerdisease）逐渐成了一个臭名昭著的顽疾。
1979年，罗宾·沃伦医生（Dr.Robin Warren），澳大利亚柏斯的一位病理学家，再一次注意到了胃壁黏液层里出现的细菌。利用常规及特异性染色，他可清楚地看到弯曲如逗号或S形的细菌。他进一步注意到，具有这些细菌的人的胃壁在显微镜下显示出炎症反应的迹象——在沃伦这样的病理学家看来，这正是胃炎的典型症状。在胃部细菌被发现接近一个世纪之后，沃伦终于意识到胃部原来不是无菌环境，它含有丰富的细菌，而且他正确地推断出这些细菌极可能参与了炎症反应。但是它们是什么细菌？为什么胃酸没有杀死它们呢？
在接下来的数年里，沃伦同巴里·马歇尔医生分享了他的观察。巴里·马歇尔是一位年轻的实习生，他从中顿悟到了一些东西。在查阅了大量的医学文献后，他了解到，几乎每个消化性溃疡患者同时也患有胃炎。他的思路是：如果这些细菌与胃炎相关，那么它们也有可能与溃疡相关。更进一步，甚至有可能是它们导致了这些消化性溃疡。
于是他们俩对溃疡患者及胃病患者进行了活体组织检查。几乎每个患有溃疡的病人都患有胃炎，且携带有S形状的细菌，但是许多没有溃疡病【溃疡病，是胃溃疡（GU）和十二指肠溃疡（DU）的总称——译者注】的人同样具有胃炎和这些细菌。他们的结论是，同胃酸一样，这种神秘的细菌可能是导致溃疡病的必要条件，而非充分条件。
医生们（包括我自己在内）接受到的教育是，胃炎是胃部的一种病理炎症反应。但是，现在看来，我们有充分的理由质疑它到底是一种病理反应，还是胃对于共生细菌的正常反应。我们稍后将会回到这个难题，因为它不仅具有学术意义，对于理解人类与幽门螺杆菌的关系也至关重要。
1982年4月，利用他们早些年开发出的从粪样中分离弯曲杆菌的方法，沃伦和马歇尔首次培养出了这种S形细菌。一个世纪前德国、荷兰、日本的多位科学家都曾试图完成却未能成功的工作终于经他们之手成为现实。如我们在第一章提到的那样，这些细菌最初被命名为“胃部类似弯曲杆菌生物”，然后更正为“幽门弯曲杆菌”。经过几年更严谨的研究，人们终于明白了这些细菌并不是弯曲杆菌，而是它们未曾鉴定过的近亲。于是，它们有了新的名字：幽门螺杆菌。自从1983年沃伦与马歇尔的第一篇论文在《柳叶刀》（Lan-cet）杂志上发表之后，短短几个月，其他研究人员在胃里也发现了这些“新”的细菌，并报道了它们与胃炎的关联。
但是马歇尔还需要证据表明这些细菌与胃溃疡之间具有因果关联，而不仅仅是相关性。因此，在1984年，他拿自己做了实验。在检查确认了他的胃里不含幽门螺杆菌之后，他吞下了一瓶细菌培养液。起初没有什么症状，但是几天之后他开始出现消化不良。活体组织检查确认了他的胃里出现了幽门螺杆菌。更重要的是，他患了胃炎——他开始胃疼，并伴有口臭。
几天之后，第二次活体组织检查表明胃炎基本上消失了。但是马歇尔担心幽门螺杆菌有可能会残留在体内，因此他服用了一种抗菌药物，替硝唑片（tinidazole）。此后，至少就见诸报道的消息而言，幽门螺杆菌再也没有给他添过麻烦。
马歇尔“以身试法”，表明了幽门螺杆菌导致了胃炎，而不仅仅只是在胃部生存。但是他的急性胃炎仅仅持续了几天，而后就自愈了，这毕竟与那些慢性胃炎患者的状况不同。在后者身上，幽门螺杆菌会存在数十年。此外，我们现在知道，马歇尔服用的抗生素，若不与其他药物合用，单靠自身是无法有效清除幽门螺杆菌的。因此，事后推测，他患上的感染及炎症反应是自发痊愈的。更为重要的是，马歇尔的胃炎从未发展成溃疡。
不过，这个看似疯狂的实验却说服了大多数怀疑人士，他们转而接受了新观念：幽门螺杆菌确实是病原体。既然幽门螺杆菌导致了炎症，那它显然就是一种有害细菌。大多数人记住的是这样的故事：一个疯狂但勇敢的澳大利亚人喝下了幽门螺杆菌，患了溃疡病，因此证实了他的理论。虽然实情并非如此简单，但是它吸引了全世界的目光。
接下来，为了厘清幽门螺杆菌是否可能直接引起溃疡病，马歇尔与沃伦开始使用含有铋的食物来治疗胃溃疡患者。铋是一种抗菌剂。马歇尔和沃伦比较了食用含铋食物和不含铋食物的患者的病情，结果非常明确：服用了铋的患者中胃溃疡的比例大大降低。其他的独立研究也发现了同样的规律。
医生现在开始使用抗菌药物，包括抗生素来治疗溃疡病。这是一场革命，溃疡病可以治愈了。压力导致溃疡的说法一去不复返，我们现在终于找到了元凶——幽门螺杆菌。
由于马歇尔和沃伦在分离幽门螺杆菌、证实它们与胃炎及消化性溃疡的关联、改变胃溃疡疾病的治疗手段中所做出的贡献，他们获得了2005年的诺贝尔生理学或医学奖。这种官方的认可进一步强化了下述观念：幽门螺杆菌是人类的一种主要病原体，最好不要有它们。
不过，关于溃疡病，仍然有许多未解之谜。幽门螺杆菌在两性中的分布大致相当，为什么溃疡病在男性中的发病率远高于女性？人们从幼年到老年一直携带着它们，为什么溃疡病在30多岁才开始出现，在接下来20多年达到高峰，而后开始消退？为什么有的溃疡病只持续几天或几周，在数周、数月或数年之后复发？探明这些关联，有助于我们更好地治疗溃疡病并防止复发，但目前我们对这种疾病的生物学原理仍然只知皮毛。
1983年，国际弯曲杆菌研讨会在布鲁塞尔召开。正是在这里，我第一次了解到沃伦与马歇尔的研究。起初我对他们的结论心存疑窦，特别是对于马歇尔的论断。诚然，他发现了一种新的细菌，但是，他展示的证据并不能确凿无疑地证明“这些细菌导致了溃疡病”。接下来，马歇尔与领域内的其他同行们提供了更多的证据，表明了这种细菌与胃炎及溃疡病之间的关联。于是，我决定自己也参与进来。1985年，我们开始着手研究这些细菌（当时它的名字还是弯曲杆菌），并揭示了它们的多样性。同时，我们也发现，胃里携带这些细菌的人们血液里含有针对它们的抗体。
1987年，我与长期合作伙伴吉列尔莫·佩雷斯（Guill-ermoPérez-Pérez）开发出了第一套血清检测试剂盒，可以根据人体产生的抗体准确地鉴定出幽门螺杆菌的携带者。像许多科学家一样，我们对自己身体的状况也颇为好奇。很快我就发现，我自己也携带着幽门螺杆菌。老实说，这还挺意外的。像这个世界上大多数幽门螺杆菌携带者一样，我没有感到任何不适。我的消化道一切正常，虽然在得知检测结果的瞬间感到了一丝不适。不过这种试剂盒为我们的研究开辟了新的途径——我们可以从世界各地不同年龄段、不同疾病背景的人身上获得血液样品，继而鉴定出哪些人携带着幽门螺杆菌。由此，我们可以分析这种细菌与各种疾病的关系。
我首先想了解的是为什么只有少数的携带者会患溃疡病。我们已经发现人的胃里有各式各样的幽门螺杆菌，但是我们不知道这些差异是否足以解释哪些细菌是病原体，哪些不是。举例来说，几乎所有的人都携带着大肠埃希菌，对人并没有害处，不过，极少数的大肠埃希菌却可以编码称为“毒性因子”的特殊蛋白质，只有这些大肠埃希菌才会使我们生病。我们在想，幽门螺杆菌是否也具有类似的毒性因子？有没有可能正是这种毒性因子导致了疾病？我们观察到的多样性是否具有临床相关性？
经过两年的研究，我们从幽门螺杆菌里鉴定出的一个蛋白质正好吻合这个功能。它在溃疡病患者体内出现的概率是100%。而在没有溃疡病的人体内，这个比例仅为60%。因此，它看起来是溃疡病的必要条件，但不是充分条件。尽管如此，这仍然是一个很大的突破。我们是否可以找到编码该蛋白质的基因呢？1989年，我们在大肠埃希菌细胞里构建了幽门螺杆菌的“基因文库”，这意味着我们可以利用大肠埃希菌作为微型工厂来生产幽门螺杆菌所有的蛋白质。幽门螺杆菌总共有约1600种蛋白质，每一个大肠埃希菌细胞都可以大量合成其中一个或两个。然后我们用幽门螺杆菌携带者的血清（这一次还是我毛遂自荐），从这个“基因文库”里筛选出所有跟血清中的抗体发生作用的蛋白质，以及生产这些蛋白质的大肠埃希菌细胞。打个比方，这就像是钓鱼，而且我们幸运地钓到了一条大鱼——我们鉴定出来的第一个基因编码正是与溃疡病相关的蛋白质。于是，我们将这个基因命名为cagA，意为细胞毒素相关基因（cytotoxin-associatedgene）。
随后，我们了解到这些细菌是多么的狡猾。这些有毒菌株包含了一串基因，不仅能生产活性特别高的蛋白质，比如CagA，还能制造一套注射系统，将这些活性蛋白从细菌细胞里注射进入宿主细胞内。这意味着我体内的幽门螺杆菌不断地分泌出CagA蛋白质，并将其注射进入我的胃壁细胞。这会引起免疫反应——这可不是什么好事。
我们的第二个发现是所有的幽门螺杆菌都具有一种蛋白质，我们将它们命名为穿孔蛋白（VacA蛋白）。只要有足够的穿孔蛋白，幽门螺杆菌就可以在胃壁上皮细胞上凿出孔来。有些菌株能够分泌更多的穿孔蛋白，因此，它们在胃壁上凿出的孔也比其他菌株凿的更大。
马歇尔与沃伦的工作表明，幽门螺杆菌引起了溃疡病及胃炎。我们悉心研究了他们的工作，然后开始考虑另外一个问题：这些细菌是否与胃癌有关。胃癌是胃部的重大祸害。这是一种可怕的疾病，一旦确诊，90%的患者都会在5年之内去世。在1900年的美国，胃癌是癌症中的头号杀手；在世界范围内，它至今仍然是致死率排名第二的癌症，仅次于肺癌。
1987年，我们试图说服美国国立癌症研究院与我们合作，探索幽门螺杆菌与胃癌可能的关联。然而，他们谢绝了我们的邀请。但两年之后，位于檀香山的日本夏威夷癌症研究计划的领衔研究员，亚伯拉罕·野村（Abraham No-mura）博士主动联系了我。他与同事们针对生活在夏威夷的日裔美国人进行了疾病风险方面的开拓性研究。当时，他希望能够用我们的血清试剂盒来研究与幽门螺杆菌相关的胃癌风险，我立刻答应了下来。
在1965～1968年之间，超过7400名年龄在45～65岁间的日裔美国男性参与了檀香山心脏研究计划。这些男性都是退伍军人，他们所在的美国军队第442路纵队在第二次世界大战中做出了卓越贡献。我小时候就读过詹姆斯·米切纳（JamesMichener）写的《夏威夷》一书，这些士兵一直都是我心目中的英雄。第二次世界大战期间，当大量的日裔美国人被集中囚禁在美国西海岸的时候，这些军人正冒着生命危险（有些甚至牺牲了生命）保卫美国。前参议员丹尼尔·井上（DanielInouye）就是他们中的一员。
到了1989年，我们从这些老兵身上获得了接近6000份血液样本，并冷冻了起来。在此期间，超过137人患了胃癌，其中109名都可供研究。我们同时对另外109位没有患胃癌的老兵进行了对比研究，检测了他们体内针对幽门螺杆菌的抗体。这项研究的一个优势在于，我们的血液样本是在癌症发作之前12年左右收集的，这个时间差可以帮助我们确立其中的因果关联。
我们探寻了两个简单的问题：第一，60年代，哪些人的胃里具有幽门螺杆菌？第二，这些细菌是否与后来罹患的胃癌相关？
我们的发现非常令人震惊。携带了幽门螺杆菌的人比没有携带的人在接下来的21年里患胃癌的概率大6倍。我于是赶在一次学术会议上第一时间报道了这个最新发现，巧合的是，这与8年前马歇尔报道他们发现的正是同一个学术会议。与此同时，在英国和美国加州进行的平行研究（parallel studies）得出了类似的结果。随后我们发现携带cagA阳性菌株的人们患病的概率是其他人的两倍。
很快，一切都研究清楚了：幽门螺杆菌不只是旁观者，它们参与了胃癌的发生。1994年，基于我们及其他实验室的工作，世界卫生组织将幽门螺杆菌列为一级致癌物。它与胃癌的关系就像吸烟与肺癌的关系一样无可置辩。
难怪世界各地的医生都开始相信“幽门螺杆菌没一个好东西”。从溃疡病到胃癌，一切症状都暗示着幽门螺杆菌对人类是有害的。医生们开始在所有患有消化道疾病的病人身上寻找这些细菌，一经发现，就用抗生素消灭它们。究其原因，部分是缘于对胃癌的恐惧，部分是要治疗患者的病症。但是除了针对溃疡病，并没有临床测试表明这些药物当真有效。尽管如此，只要发现了幽门螺杆菌，医生们还是很乐意消灭掉它们。
然而，多年以来，我不断地思索着另一个问题：为什么在沃伦发现幽门螺杆菌与胃炎之间的关联之前，人们对此视若无睹？最后我终于想起来了，19世纪的医生在几乎每个人胃里都发现了这种弯曲螺旋的细菌——你很难认为人人都有的细菌是病原体。到了1970年，在澳大利亚，只有半数的受试者携带这些细菌。在其他发达国家的研究发现了同样的事情：幽门螺杆菌及其相关的胃炎只分布于少数人群，不再是人人有份。
然而，对非洲、亚洲和拉丁美洲的最新研究表明，几乎所有的成人依旧携带着幽门螺杆菌。就好像他们仍然具有19世纪的胃，而我们“发达国家”的人们有20世纪的胃。
由此我提出了一个猜想：沃伦之所以能够发现幽门螺杆菌与胃炎的关联，是因为这些细菌不再人人有份，而是正在消失。换句话说，这种世代传承的细菌正在走上灭绝的道路。其他的研究人员注意到幽门螺杆菌在年轻人身上更少见到，不过他们都认为这暗示着事情在慢慢起变化。当然，从某种意义上说，事情的确在起变化。
我们最近的工作表明，20世纪早期出生的大多数美国人都携带着这种细菌，但是1995年之后出生的人里携带这些细菌的比例只有不到6%。类似的趋势在德国和北欧诸国也出现了。事实上，无论我们放眼哪个国家，幽门螺杆菌都在消失，区别无非是发达国家消失得快，发展中国家消失得慢。这种区别不在于地理因素，而是社会经济水平——贫困地区的人们携带幽门螺杆菌的比例高，富庶地区的人比例低。在世界各地，这个规律都同样适用。这似乎在传递一个信息：人们在努力杜绝幽门螺杆菌——就好像我们都希望更富裕一点。但是，为什么幽门螺杆菌在消失？为什么这种曾经在我们的祖先中生存了如此之久且占据着胃部统治地位的细菌在世界各地都开始消退？答案无非四个字：现代生活。
我们要想深入了解幽门螺杆菌这样的持久性寄居者，必须回答两个重要的生物学问题：它们如何传播到新的宿主，以及在此之前如何在原有的宿主里维持生存。传播是最大的瓶颈，因为幽门螺杆菌只能在人体里生活。如前所述，我们并不是从宠物、农场动物或者来源于动物的食物里——像感染沙门菌那样——染上它们的，也不是从土壤里染上它们的。事实上，幽门螺杆菌在地球上最大的栖息地正是人类的胃。这种细菌必须从一个人的胃里传播到另外一个人的胃里，而传播的渠道要么经过消化道的上端，要么经过消化道的下端。
幽门螺杆菌可以在打嗝或者胃反流的时候从胃里上涌到口腔，然后滞留在牙菌斑上。在世界上许多地方，母亲仍然保留着先咀嚼食物再喂给婴儿的习惯，在此过程中实现了细菌的传播。当人呕吐的时候，幽门螺杆菌也会带出来，并随着空气传播数米远，遍布周围的环境。
从下端传播就更容易了。消化道里的一切物质都可能随着粪便排出，人们从中检测到过幽门螺杆菌本身或者它们的DNA。通常来说，只有极少的活细菌被排出来，但是，当微生物爆发的时候，排出来的也会更多。如果卫生条件不好——事实上，以现代眼光看来，人类历史上绝大多数时候卫生条件都不好——粪便就会污染食物或水源。于是，幽门螺杆菌得以传播到另外一个人体内。
年幼的儿童最容易获得幽门螺杆菌。在1岁之前，他们似乎可以抵抗它们，但是在那之后，在卫生条件很差的国家，每年都有20%～30%的人会染上它们。到了5～10岁，大多数儿童都会获得这些细菌，而且往往是好几种不同的菌株。从那之后，再获得该细菌的概率就开始下降。
为什么在过去的100多年里这些细菌开始消失呢？一个明显的原因是卫生条件的改善。自19世纪末，城市开始为其居民提供清洁的水源——水源地不再被粪便污染，而且人们使用了更先进的手段，用氯来为生活用水消毒。这些举措帮助人们阻断了霍乱、伤寒、肝炎、儿童痢疾等疾病的传播。这些都是公共卫生上的巨大成功，它们为20世纪上半叶健康水平的提高与寿命的延长做出了巨大贡献。但是，我们在阻断了这些病原体传播的同时，也切断了某些我们世代相承的微生物的传播，幽门螺杆菌就是一个典型。我无意低估清洁水源的重要性，但是我们也要认识到这隐藏的后果：在不知不觉之间，它销蚀着我们体内远古的微生物群系。
一个儿童可能因为饮用了受污染的水而从陌生人那里获得了幽门螺杆菌，但是大多数传播都发生在家里。如上文所述，婴儿可能在他/她的母亲咀嚼喂食的时候获得了幽门螺杆菌。我们目前尚不知道母婴传播的所有途径，但是研究表明，母亲是否具有幽门螺杆菌基本上决定了孩子是否具有幽门螺杆菌。
儿童也可能从他们的哥哥姐姐那里获得幽门螺杆菌。在某种意义上，兄弟姐妹放大了母婴传播的渠道，为细菌的传播提供了更多的机会。大家庭为这种细菌提供了重要的储备，但是在发达国家，家庭正变得越来越小。如果一家有5个孩子，那么80%的孩子都有起码一个哥哥或姐姐。如果一家只有2个孩子，那么这个比例将是50%。如果一家只有1个孩子，这个比例是0。在人们尚不富裕的时候，孩子们习惯于在一张床上睡觉，甚至于全家人都在一张床上睡觉。这种亲密接触加速了细菌的传播，在儿童发育早期的关键阶段尤其显著。
有趣的是，我们的研究表明，当成人在一起生活的时候，幽门螺杆菌传播的概率似乎相当低。我们研究了那些来治疗不孕不育的夫妻。我们假定夫妻间的亲密接触多过其他人群，但是在他们之中，一方的阳性结果与另外一方的结果并不成任何相关性。我们同样研究了那些来就诊性传播疾病的人。对于许多微生物，比如引起淋病或梅毒的细菌来说，性伴侣越多的人染上它们的概率就越大。但是对于幽门螺杆菌却没有这种规律，它几乎不在成人之间传播。
如果幽门螺杆菌确实是在儿童阶段获得的，那么它必须要一直维持着，直到传播给下一代。我们从对人类和猴子的研究中了解到，细菌需要一段时间适应它们的宿主。并非所有的细菌都能很好地在新宿主中定居下来，就像在巴里·马歇尔对他自己做的实验里那样。如果外界条件对微生物来说非常苛刻，它们传播的成功率就会下降。
考虑到今天的孩子们摄入抗生素的剂量，不难想象，在治疗各种喉咙痛或耳朵疼的时候，我们对幽门螺杆菌施加了多么大的影响。每一次抗生素的使用都会清除病人体内20%～50%的微生物。当儿童接受这些抗生素的时候，他们同样有可能丧失掉体内的幽门螺杆菌。
我相信，每一次使用抗生素，就有一部分孩子失去体内的幽门螺杆菌。在整个人群中，这个趋势会有累积效应。这种现象是我们体内其他世代传承的细菌消失的一个范式，但它却未必有利于人类的生存延续。虽然幽门螺杆菌在人类胃部存活了几万年之久，但是它们却没有“准备好”在过去70年里被抗生素大屠杀。
微生物丧失一旦发生，后果会绵延数代。研究表明，如果母亲失去了幽门螺杆菌，她的孩子就很难获得这些细菌。依此类推，这一影响代代相传。自20世纪30年代起人类就开始使用磺胺类药物，20世纪40年代开始使用青霉素及其他药物，在美国与欧洲，我们已经是第四或第五代抗生素的使用人群了。此外，最近的数据显示，美国的年轻人在20岁之前平均使用了17次抗生素，而20岁恰恰是女性育龄的开端。而且，由于兄弟姐妹数量减少，幽门螺杆菌又少了一条传播途径。清洁的水源、更小的家庭和抗生素的滥用成了压垮幽门螺杆菌的三座大山。
幽门螺杆菌的消失还有最后一个原因。它们喜欢与其他的幽门螺杆菌聚居交配，这是它们生物本性的重要组成部分。有些细菌较为保守，比如那些引起炭疽或者结核病的细菌。对于幽门螺杆菌来说，自由放荡是它们的生活方式。在以前，每个人平均携带着好几株不同的幽门螺杆菌。在今天的发展中国家，情况仍是如此。造成这种现象的原因之一是受到污染的水源。这种含有多种幽门螺杆菌的混合体代表了一个健康的“细菌社群”。随着它们不断地彼此交换基因，它们的种群发生着变化，反映着胃里不断变化的条件。这种基因交换使得这个群系具有高度的可塑性，它们可以更好地利用胃里的资源繁衍生息。整个群系可以维持数年，甚至数十年。这就是幽门螺杆菌在数万年来演化出的生存策略：它们彼此竞争，但又密切合作，确保了向新宿主的传播。但是近年来，幽门螺杆菌在人体之间的传播以及在人体内的维持变得愈发困难，于是，人们胃里携带的幽门螺杆菌种类越来越少，乃至消失。
我逐渐意识到，在仅仅几代人的时间里，人类胃部的微生物生态环境就已经发生了翻天覆地的变化。于是，我开始对“幽门螺杆菌没一个好东西”的信条产生了怀疑。我发现，虽然幽门螺杆菌会引起炎症反应，但是它们与人类共存了漫长的时间，而且，大多数患病的人，特别是胃癌患者，都是老年人——以70多岁居多，80多岁的人群里患病的概率更高。就整个人群而言，幽门螺杆菌引起的伤害并不如疟疾或白喉严重，因为后两者会引起儿童夭折。
我开始思考，也许在某些情况下，幽门螺杆菌引起的炎症反应对我们是有益的。最初的想法很不明确，我不知道益处可能在哪里。我唯一知道的是，当统治许久的远古细菌消失的时候，注定会有某种后果。我的同事们听了都觉得是天方夜谭：既然幽门螺杆菌是一种病原体，我们就应该集中精力研究怎样才能尽快地消灭它们。他们满脑子想的只是“消灭异己”，而不是“双面共生”。
后来我们的确发现了这些益处。现在看来，这似乎很明显，但是寻找答案的过程却颇费周折，前后折腾了好几年。而且突然之间，这个领域里的大部分同事都与我意见相左。我没能说服他们，事实上，大多数医生仍然认为胃炎是一种病理特征。在他们看来，正常的胃部是不应该有炎症反应的。这个困境的关键问题在于：怎样才算是正常？
当医生在胃黏膜里发现了大量的淋巴细胞和巨噬细胞的时候，他们认为这是慢性胃炎，但是这种状况也可能是身体对体内微生物的正常免疫反应。正如你的口腔和结肠里有炎症细胞，它们与人体内有益的细菌相互作用。你的胃里同样有炎症细胞，它们与在此栖居的细菌相互作用。于是，同样的问题出现了：幽门螺杆菌引起的胃炎到底对人体是好是坏？如何权衡利弊？病理学家认为胃炎是一种疾病，因此将幽门螺杆菌定义为病原体，而生态学家则从一个完全不同的视角看待这些远古的微生物。
幽门螺杆菌与我们的祖先在漫长的演化历程中不离不弃。在儿童时代或青年时代，携带这些细菌也没有什么危害，因此也就没有选择压力来清除它们。与此相反，疟疾对儿童如此致命，以至于在成千上万年之后，人类演化出了一系列的基因来抵御它。
像幽门螺杆菌这样的微生物则比疟原虫之类要安静得多。幽门螺杆菌在人类里世代传承，与人类不断相互适应，彼此间如同走高空钢索的杂技演员一样小心翼翼地维持着一种平衡。只要不出差错，我们就相安无事。这些微生物在人体内特定的微环境里寓居，给人体的细胞发送信号。与此同时，我们的人体细胞也给微生物发送信号，告诉它们压力、体温、化学信息，包括免疫防御信号。微生物给我们提供信号，我们给它们反馈——交流就这样出现了，就像是语言一样。在这个动态平衡中，炎症调控会在特定的部位起伏波动。这有点儿像婚姻：我们决定谁做家务，谁去遛狗，彼此的行为会互相影响。
举例而言，胃里炎症反应的程度决定了免疫反应的高低。有可能，在生命的早期，尚在发育阶段的婴儿中，微生物与宿主间的相互作用就定下了免疫的基调。一个人的免疫可能比较敏感，一只昆虫爬过胳膊都会引起哮喘；另外一个人可能比较迟钝，对病原体都不大起反应。没有哪种普适的基调可以适用于所有情况。不过，在亿万年的演化过程中，我们已经形成了特殊的基调，它并不是随机无序的。随着我们肠道微生物发生变化，敏感型的相互作用似乎在不断增加。
现在，幽门螺杆菌的消失已经导致了一种新的环境——古老的平衡被打破了，免疫、激素与胃酸之间的调控紊乱了，就像没了舞伴的舞蹈。而且如同任何长期关系的终结，它的影响不只是暂时的、局部的，而是终生的、全局的。
过去一个世纪内发生的变化，影响的不只是胃部，它对食管也产生了影响，这正是我们下一章的故事。随着幽门螺杆菌日渐消失，新的疾病开始出现。
注释
105视情境而定：西奥多·罗斯伯里（TheodorRosebury），在20世纪30年代，他还是一名学生，刚刚开始进行口腔微生物群落方面的研究。他对人与其体内栖居的微生物的生物关系有着深刻的洞察。他的主要著作包括：MicroorganismsIndigenousto Man（New York：McGraw Hill，1962）以及Lifeon Man（London：Seekerand War-burg，1969）。1962年，他创造了这个新词“双面共生”（amphibio-sis）。今天的科学家们非常喜欢这个概念，他们甚至给了这个词一个现代的名字——“共生型条件致病菌”（pathobionts），而不是用罗斯伯里最初使用的“双面共生”。但是，既然这是同一个概念，为了向罗斯伯里致敬，我将在全书使用他的词汇。
106在美洲大陆内陆的丛林与高原里的印第安人身上：通过对委内瑞拉患者的胃肠道上部进行内窥镜观察，MariaGloriaDominguez Bello（她后来成了我的妻子）以及她在委内瑞拉的同事从沿海发达地带以及亚马孙纳斯州首府阿亚库乔港的内陆居民身上获得了胃部活体组织检查样品。我实验室的一位研究生ChandraGhose从这些胃样里分离到了多株幽门螺杆菌的纯培养。经比较，我们发现印第安人与今天中国以及日本人身上的幽门螺杆菌具有类似的遗传学特征。相比之下，沿海地带居民携带的幽门螺杆菌与今天欧洲以及非洲人身上的菌株更加类似。对这个发现最简单的解释是印第安人的祖先从东亚经白令海峡来到美洲大陆的时候就携带着这些幽门螺杆菌，直到哥伦布以及欧洲的入侵者将他们赶到了丛林深处。沿海地带的印第安人被赶尽杀绝，而欧洲的移民以及非洲的奴隶携带着他们的幽门螺杆菌源源不断地到来。随着人群的变迁，幽门螺杆菌也出现了分化。于是，祖先的秘密隐藏在了他们体内的幽门螺杆菌里，而我们现在可以通过基因测序一窥端倪（参见C.Ghoseetal.，“EastAsiangenotypesofHelico-bacterpyloristrainsinAmerindiansprovideevidenceforitsancienthu-mancarriage”，Proceedingsofthe NationalAcademyofSciences99[2002]：15107-15111）。
后来，我们与国际同行合作，通过对世界范围内的幽门螺杆菌取样，理解了在过去5.8万年里这种微生物在地球上的迁徙过程（参见D.Falushetal.，“Tracesofhuman migrationin Helicobacterpylori populations”，Science299[2003]：1582-1585）。
再后来，Gloria与她的同事们对印第安人身上的一株幽门螺杆菌进行了全基因组测序，阐明了它相对于其他幽门螺杆菌菌株的独特之处（参见S.P.Maneetal.，“Host-interactivegenesinAmerindianHe-licobacterpyloridivergefromtheiroldworldhomologsandmediatein-flammatoryresponses”，JournalofBacteriology192[2010]：3078-3092）。
110利用他们早些年开发出的从粪样中分离弯曲杆菌的方法：分离弯曲杆菌的办法最初是由英国沃凯斯特的一位临床微生物学家马丁·斯奇欧（MartinSkirrow）开发出来的（M.Skirrow，“Campy-lobacterenteritis：anewdisease”，British MedicalJournal2[1977]：9-11）。我是在1977年7月读到这篇论文的，当时我刚刚接待了那位受胚胎弯曲杆菌感染的患者（参见第一章），从此走上了医学研究的道路。
后来，为了提高分离效率，我改进了他的培养基配方（M.J.Blaseretal.，“Campylobacterenteritis：clinicalandepidemiolog-icfeatures”，AnnalsofInternalMedicine91[1979]：179-185）。
110幽门螺杆菌再也没有给他添过麻烦：B.J.Marshalletal.，“AttempttofulfilKoch'spostulatesforpyloriccampylobacter”，Medi-calJournalofAustralia142[1985]：436-439。
111其他的独立研究也发现了同样的规律：参见B.J.Marshall etal.，“Prospectivedouble-blindtrialofduodenalulcerrelapseaftere-radicationofCampylobacterpylori”，Lancet2[1988]：1437-1442。
一个爱尔兰小组早在一年之前就报道了类似的结果AnIrishgroup（J.G.Coghlanetal.，“Campylobacterpyloriandrecurrenceofduodenal ulcers-a12-monthfollow-upstudy”，Lancet2[1987]：1109-1111），而且被引用了500多次，但是他们的论文几乎被遗忘了，而马歇尔等人得到了大部分的科学荣誉。
后来在美国（D.Y.Grahametal.，“EffectoftreatmentofHelico-bacterpyloriinfectiononthelong-termrecurrenceofgastricorduodenal ulcer：arandomized, controlledstudy”，AnnalsofInternalMedicine 116[1992]：705-708）以及在奥地利的研究（E.Hentscheletal.，“Effectofranitidineandamoxicillinplusmetronidazoleontheeradica-tionofHelicobacterpyloriandtherecurrenceofduodenalulcer”，New EnglandJournalof Medicine328[1993]：308-312）进一步巩固了这一发现：使用抗生素清除幽门螺杆菌可以大大缓解消化性溃疡症候，甚至能治愈它。
112根据人体产生的抗体准确地鉴定出幽门螺杆菌的携带者：基于我们合作完成的对空肠曲状杆菌以及胚胎曲状杆菌的抗原性质的探索，吉列尔莫（Guillermo）得到了博士学位。到了1985年，我确信新发现的“曲状杆菌”（即后来的幽门螺杆菌——译者按）可能具有重要的医学意义，因此我们开始使用同样的生化免疫手段来研究它。（参见G.l.Pérez-Pérezand M.J.Blaser，“Conservation and diversity of Campylobacterpyloridismajorantigens”，InfectionandImmunity 55[1987]：1256-1263；以及G.l.Pérez-Pérezetal.，“Campylobacter pyloriantibodiesinhumans”，AnnalsofInternalMedicine109[1988]：11-17。）
113这仍然是一个很大的突破：我们特别感兴趣的是比较仅仅患有溃疡的人与仅仅患有胃炎的人。在74位胃炎患者里，大约60%的人都具有CagA蛋白。但是在31位十二指肠溃疡患者里，每一个人都有CagA蛋白（参见T.L.Coveretal.，“Characterizationofandhuman serologicresponsetoproteinsin Helicobacterpyloribrothculturesu-pernatantswithvacuolizingcytotoxinactivity”，InfectionandImmuni-ty58[1990]：603-610）。这是我们第一次可以通过血液检测发现哪些人容易患上溃疡。
大约一年半之后，在英格兰，JeanCrabtree领衔的研究小组做出了同样的发现：同样的蛋白质，在胃炎以及溃疡患者体内同样的抗体比例（参见“MucosallgArecognitionofHelicobacterpylori120kDa protein, pepticulceration, andgastricpathology”，Lancet338[1991]：332-335）。此时，我可以确定我们发现了幽门螺杆菌的一个关键蛋白质——两个独立的研究小组，在大西洋的两岸得出了几乎完全一致的发现，这不可能是随机事件。这种确认大大增加了发现的可信度。
113意为细胞毒素相关基因（cytotoxin-associatedgene）：如同科学界中时常发生的那样，意大利锡耶纳（Siena, Italy）的Biocene公司的一个研究小组也在使用类似的策略筛选基因。尽管我们更早认识到了它们与溃疡之间的关联，并克隆了基因，但是一旦他们也着手开始工作，他们就发现了同样的关联，并且进行得更加迅速。通过偶然的机会，我们了解到了他们鉴定出来了同样的基因，而且已经取了不同的名字。出于科学共同体的合作分享精神，我们最终达成了一致——这个基因被命名为cagA（毒性蛋白相关基因A），因为有这个基因的菌株可以产生大量的毒性蛋白伤害人体细胞。一个基因两个名字对一个研究领域来说容易引起混淆，这次合作化解了这个问题。
（参见M.Tummuruetal.，“Cloningandexpressionofahigh-mo-lecular-massmajorantigenofHelicobacterpylori：evidenceoflinkagetocytotoxinproduction”，InfectionandImmunity61[1993]：1799-1809；以及A.Covaccietal.，“Molecularcharacterizationofthe128-kDaimmunodominantantigenofHelicobacterpyloriassociatedwithcy-totoxicityandduodenalulcer”，ProceedingsoftheNationalAcademy ofSciences90[1993]：5791-5795。）
114我们将它们命名为穿孔蛋白（VacA蛋白）：参见T.L.Coveretal.，“Divergenceofgeneticsequencesforthevacuolating cytotoxinamong Helicobacterpyloristrains”，Journalof Biological Chemistry269[1994]：10566-10573；T.L.Coverand M.J.Blaser，“Purificationandcharacterizationofthevacuolatingtoxinfrom Helico-bacterpylori”，JournalofBiologicalChemistry267[1992]：10570-10575。
我们描述了发现该VacA蛋白的过程，随后，我们将它的基因命名为vacA。VacA蛋白最初以毒素蛋白为我们所知，但是我现在的想法是，VacA是一个信号分子。幽门螺杆菌通过它与宿主传递信息。
VacA的一个功能是调低T细胞免疫反应，从而确保它自身的生存（参见B.Gebertetal.，“Helicobacterpylorivacuolatingcytotoxin inhibitsTlymphocyteactivation”，Science301[2003]：1099-1102）。如果调过头了，可能宿主炎症反应不足，幽门螺杆菌的营养不够。因此它必须达成一定的平衡。多年以前，Tim和我的想法是：CagA是加速器而VacA是刹车。时至今日，这个想法仍然看起来不坏。
114但两年之后：1989年，我们报道了幽门螺杆菌与胃炎的关系（C.P.Dooleyetal.，“PrevalenceofHelicobacterpyloriinfection andhistologicgastritisinasymptomaticpersons”，New EnglandJour-nalof Medicine321[1989]：1562-1566），再次确认了我们血液检测试剂盒的有效性。野村博士读过这篇文章之后，主动写信给我。我们主要都是邮件交流，有时也打电话。虽然我们密切合作了多项对彼此都非常重要的课题，而且非常愉快，但是我们在差不多十年的时间里从未当面见过！
115携带cagA阳性菌株的人们患病的概率是其他人的两倍：4篇在1991年发表的文章表明携带幽门螺杆菌与患上胃癌具有强烈相关性，参见：J.Parsonnetetal.，“Helicobacterpyloriinfectionandthe riskofgastriccarcinoma”，New England Journalof Medicine 325[1991]：1127-1131；
A. Nomuraetal.，“Helicobacterpyloriinfectionandgastriccarci-nomaamongJapaneseAmericansin Hawaii”，New EnglandJournal of Medicine325[1991]：1132-1136；
D. Formanetal.，“AssociationbetweeninfectionwithHelicobacter pyloriandriskofgastriccancer：evidencefromaprospectiveinvestiga-tion”，BritishMedicalJournal302[1991]：1302-1305；
N. J.Talleyetal.，“GastricadenocarcinomaandHelicobacterpylo-riinfection”，Journalofthe NationalCancerInstitute 83[1991]：1734-1739.
后来，我们的研究表明cagA阳性菌株同样使得胃癌发病的概率加倍（M.J.Blaseretal.，“Infection with Helicobacterpyloristrains possessingcagAisassociatedwithanincreasedriskofdevelopingadeno-carcinomaofthestomach”，CancerResearch55[1995]：2111-2115）。
对胃癌的前身，慢性萎缩性胃炎同样如此（E.J.Kuipersetal.，“Helicobacterpylori andatrophicgastritis：importanceofthecagA status”，JournaloftheNationalCancerInstitute87[1995]：1777-1780）。
116这种世代传承的细菌：支持幽门螺杆菌世代传承的证据有：D.Falushetal.，“Tracesofhuman migrationin Helicobacterpylori populations”，Science299[2003]：1582-1585；
B. Linzetal.，“AnAfricanoriginfortheintimateassociationbe-tweenhumansand Helicobacterpylori”，Nature445[2007]：915-918；
Y. Moodleyetal.，“ThepeoplingofthePacificfrom abacterial perspective”，Science323[2009]：527-530；
S. Breurecetal.，“EvolutionaryhistoryofHelicobacterpylorise-quencesreflectpasthumanmigrationsinSoutheastAsia”，PLOSONE 6[2011]：e22058：1-10；Y.Moodleyetal.，“Ageoftheassociation betweenHelicobacterpyloriand man”，PLOS Pathogens8[2012]：e1002693：1-16.
118母亲是否具有幽门螺杆菌基本上决定了孩子是否具有幽门螺杆菌：参见J.Raymondetal.，“Geneticandtransmissionanalysisof Helicobacterpyloristrainswithinafamily”，EmergingInfectiousDis-eases10[2004]：1816-1821。
120在仅仅几代人的时间里，人类胃部的微生物生态环境就已然发生了翻天覆地的变化：参见M.J.Blaser，“Helicobacterpylorieradi-cationanditsimplicationsforthefuture”，AlimentaryPharmacology andTherapeutics11，suppl.1[1997]：103-107；
“NotallHelicobacterpyloristrainsarecreatedequal：shouldall beeliminated？”349Lancet[1997]：1020-1022；
“Helicobactersareindigenoustothehumanstomach：duodenalul-cerationisduetochangesingastricmicroecologyinthemodernera”，Gut43[1998]：721-727；
“Inaworldofblackandwhite, Helicobacterpyloriisgray”，An-nalsofInternalMedicine130[1999]：695-697.
121我们就相安无事：参见M.J.BlaserandD.Kirschner，“The equilibriathatallowbacterialpersistenceinhumanhosts”，Nature449[2007]：843-849.
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