痊愈率概念以及不同药物之间的差异

（一）抗抑郁药物临床疗效评价的工具

几乎所有的临床研究涉及抗抑郁药物疗效评价的量表只有2个，汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD）和蒙特玛莉抑郁评定量表（Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS），并由这些量表分值的变化来判定抑郁的改变程度。这是一种量化的指标，也是反映疾病变化或活动的指标。这种情形就打破了我们传统应用的等级评价方法，如痊愈、显效、有效、无效等概念。但是由于量表评定不是逐日进行的，有的评价间隔时间还比较长。用一个截点的分值来反映一段时间的治疗效果就显得不太准确，特别是那些亚临床综合征症状的出现便对临床疗效及其评价造成影响，因为这种“基线”是高的。为此临床医生及其不少研究人员需要寻求一个为大家所共识，并可反映疗效的可靠指标。

（二）抗抑郁药物疗效评价新概念：临床痊愈

临床痊愈实际上并不是新概念，因为我们长期一直在使用这个概念。只不过过去我们使用的概念还是一种“定性”指标，而今的概念则是一种量化的“计量”指标。无论过去还是现在，临床痊愈的概念都是“症状全部消失并恢复到病前功能”。之所以将这个概念重新拾起，并加以量化，主要是因为以下几个方面的进步与发展的要求。

1.循证医学在进行抗抑郁药物疗效的总结分析时发现，过去诸多研究所涉及的痊愈、有效、进步等概念存在着很大的差异，相互之间就失去了可比性。自然也就给正确比较不同种类抗抑郁药物的治疗效果造成困难。20世纪90年代初，Prien（1991）等对1987－1988年发表在9种主要常见杂志上的关于抑郁的临床痊愈和临床操作性定义进行了回顾性研究，结果差异颇大。显然应用这些结果进行同质性的循证医学研究，就很难有可靠的结论，因而也就难以正确比较不同药物之间治疗效果的差异。

2.残留症状的重视程度的提高为临床痊愈提出了特别的要求。由于症状的部分或大部分改善，实际上就存在残留症状，不仅不能反映临床疗效，而且还从一定程度上对复发、自杀、经费开支造成重要影响。Horwath等（1992）对9　900例从未诊断为抑郁症的人进行追踪观察，那些其后在1年内出现首次抑郁发作的患者当中，50%的人有先在的轻微抑郁症状，说明业已存在的抑郁症状对后来的抑郁发作有重要影响。Judd（1997）也发现亚综合征抑郁症状（sub syndromal depression symptoms，SSDS）可以显著增加健康开支，而且会大大提高自杀意念和残疾的程度。这种情形并不亚于抑郁症本身对人类的危害。残留症状同时对复发或复燃造成负面影响。Paykel（1995）发现用RDC定义的痊愈用于评价接受抗抑郁治疗的病人时，32%的被定义为痊愈的人还有残留症状，这些患者当中，75%复发者都有残留症状。Van Londen（1998）研究也发现，有残留症状的抑郁症患者倾向在4个月内就复发，而远远提前于那些经治疗后没有残留症状的12个月复发。Thase也发现在治疗结束后的一年当中，有残留症状的复发几率是无残留症状的5倍。可见，对临床痊愈的严格定义不仅是临床上的问题，还会对抑郁症的预后造成影响。

3.药物疗效评价内涵的更新与发展要求临床疗效的评价必须有利于社会功能和生活质量。而临床痊愈是社会功能和生活质量恢复到以前或保持良好状态的重要保证。

（三）如何界定临床痊愈

定义临床痊愈就不能离开医学相关的概念，如显效、有效等。例如：人们一直认为HAMD或MADRS有50%的减分率就是一个可靠的指标，但这并不能反映临床痊愈，为了将这种相对性的概念更为准确地表达为临床意念，有必要提高这种相对性的比值。早在1991年，Frank就定义HAMD　17项评分≤7分，就可定义为临床痊愈，这是从相对性概念向绝对性概念的过渡。为了更全面地界定这个概念，Ballenger（1999）认为CGI≤1分或者减少标准评分的70%以上，也应该是临床痊愈的指标。在国内，还有不少的研究在应用HAMD的评分变化来界定痊愈、显效、有效和无效。如HAMD改善率＞75%定义为痊愈；改善率≥50%，＜75%为显效；改善率为≥25%，＜50%为有效；改善率＜25%为无效。如果将这种概念与目前关于临床痊愈的概念相比较，的确还有相当大的差异，至少现在的概念不是一个“相对性”的，而是一个绝对的评分。

但是定义“痊愈”在不同疾病、不同科别之间也存在差异。肿瘤科定义痊愈是从病理学的角度，即癌细胞消失为痊愈；而临床上治疗抑郁主要对患者的症状和体验进行评估，这其中还涉及到如何认识、识别和定量抑郁症状的问题，这是精神病理学研究的范畴。但是这种症状和体验的改变却是精神科医师必须面对的，因为这种症状的变化很大程度上是药物的作用，是药物产生的生理－心理效应，我们实际上是用外在的症状来评价这种生理－心理效应，虽然还不太明确这种生理－心理效应的内在复杂机制，但是这种生理－心理效应应该是连续性的、长期性的，这样才有可能保证患者达到临床痊愈，降低复发。所以，追求临床痊愈，无论其机制如何都是医生和病人所期望的，这也是近年来抗抑郁药物治疗进展的重要指标之一。

（四）如何保证临床痊愈

一个好的药物至少要涉及到以下几个方面：①药物有可靠的抗抑郁效果，同时兼有其他治疗效应；②药物应该在患者所期望的时间内起效；③不良反应轻，安全性好；④能帮助患者恢复社会功能，提高生活质量；⑤有比较好的效益－成本比。但是，不是每一种药物都可以达到“好药”的指标。有些药物有可靠的疗效，但“见效”慢，患者不愿服用等。有些药物作用相对快些，但有其他不良反应。但无论如何，“好药”是保证临床痊愈的主要因素之一。

在临床实践过程中，保证临床痊愈可能还涉及以下几方面：①所应用的药物起效快，能在患者期望的时间内起效，这样就会有一个良好的早期反应。因为这种良好的早期反应实际上就是随之而来的临床全面改善的重要保证。②不良反应少，服药后不会对患者的其他方面构成不利影响，这不仅是保证患者临床痊愈的主要因素，也是治疗依从性的主要保障。③治疗依从性：如果患者能遵从医嘱本身代表了病人在接受治疗，虽然这种依从性还涉及到其他因素，但以上2方面也是重要的，同时向患者进行心理教育和必要的告知是保证治疗依从性的重要因素。

（五）不同治疗方法的临床痊愈比较

1.抗抑郁药物

（1）TCAs：三环类抗抑郁药物（TCAs）的抗抑郁效果已被认同达30年之久，因此它被作为一线抗抑郁药物来使用，但其常因不良反应问题而影响继续治疗。Montgomerg等（1994）对42项TCAs与SSRIs治疗抑郁症中断治疗进行了Meta分析，结果发现TCAs因不良反应中断治疗者为27%，SSRIs为19%，差异有非常显著性（P＜0.01）。Mulsant等（2001）的研究更明确地看出这种差异，116例老年抑郁患者进行12周的治疗，分别应用去甲替林和帕罗西汀，结果发现TCAs因不良反应中断治疗者（33%）是SSRIs的2倍（16%）。除不良反应的耐受性外，有些资料表明TCAs对严重抑郁症的效果是相当可靠的，至少有些报道TCAs比MAOI和某些SSRIs效果明显。从这一点反映了TCAs对去甲肾上腺作用可能是治疗患者抑郁症的重要机制。在Anderson（1998）Meta分析中，仅是某些TCAs比SSRIs更有效，而其他所谓的去甲肾上腺素回收抑制药（TCAs的多虑平、去甲替林以及马普替林）不是这样的，不过有些TCAs对5-HT的作用明显，氯米帕明（氯丙咪嗪）、阿米替林以及可能还包括丙米嗪都可能是“双重抑郁药”（dual reuptake inhibtors），至少在高剂量下是如此，可能与SSRIs的抗抑郁作用不分上下。

（2）MAOI：单胺氧化酶抑制药（MAOI）用于抗抑郁治疗已有40年的历史，显然它有较好的治疗作用。但由于安全性和耐受性问题，它一直被排除在一线用药的行列，尽管如此，它对难治性的病例依然是一个可靠的药物。Thase等（1992）进行一项Meta分析发现phonelgine和tranylcypromine比安慰剂疗效明显，但差于TCAs，但也有研究证明MAOI比TCAs要好，这其中可能与所选病例有关，也有可能与不同等的症状有关。

（3）SSRIs：20世纪90年代，5-HT回收抑制药（SSRIs）迅速一跃成为抗抑郁的一线用药，Anderson等（2000）对102项研究结果，包括10　000名病例以上的应用SSRIs和TCAs进行了疗效和中断治疗的比较再分析，发现住院患者的可比较性更强，在这种情况下，TCAs的疗效更为确切，甚至比SSRIs可靠。在Barbui和Hotopf（2001）等的相同研究中，这种优点更集中于具有双重抑制作用的TCAs，如阿米替林和氯丙咪嗪，它们的抗抑郁作用比SSRIs明显。

实际上，从因不良反应而中断治疗来看，SSRIs的比率远远低于TCAs，在单一SSRIs与TCAs比较来看，帕罗西汀的治疗中断率非常显著低于TCAs，氟西汀，舍曲林以及西酞普兰治疗中断率相对低于TCAs，但差异没有显著性。

（4）多效应制药：文拉法辛和米氮平是被称为“双重抑制药”的药物，很多研究提示它们的安全性和耐药性也都比较好。Thase（2001）对文拉法辛和SSRIs的痊愈率进行比较再分析，8项原始研究涉及病例2　000人，发现文拉法辛的痊愈率为45%，而SSRIs仅为35%，安慰剂则更低，说明文拉法辛的痊愈率在这些抗抑郁药物中比较理想。Smith（2002）的研究也提示文拉法辛的痊愈率为SSRIs的1.39倍，说明文拉法辛的痊愈率较SSRIs高。米氮平是也被称为“双重抑制药”，但作用机制与文拉法辛有所不同。米氮平是通过阻断突触前膜的和突触后膜上的受体α2，5-HT，5-HT2c，5-HT3，H1）来实现的，Quitkin（2001）研究发现，米氮平与SSRIs的临床疗效，包括痊愈疗效有差异，且米氮平的起效时间明显比SSRIs快。两种不同类型的双重抑制药进行比较发现，在为期8周的治疗过程中，文拉法辛和米氮平的临床痊愈率分别为30%和40%，差异有显著性。

2.ECT物理治疗　电抽搐治疗（ECT）对反复发作的难治性或严重的抑郁症患者的疗效是值得推崇的。最近的一次研究发现，双侧ECT对没有精神病性症状的抑郁症（n＝176）和有精神病性症状的抑郁症（n＝77）进行治疗，按照24项HAMD≤10分为痊愈标准的话，也就是说至少要达到60%的减分率，所有病人的痊愈率87%，有精神病性症状者痊愈率达95%，无精神病性症状者为83%。虽然ECT的痊愈率很高，但是ECT后的快速复发的几率很高，除非有药物作为后续的治疗。

3.心理治疗　几乎没有任何资料可以借鉴比较心理治疗与药物治疗的痊愈率问题。因为这种研究的设计十分困难，主要是心理治疗的对照比较研究与药物治疗对照研究还不同，药物对照有安慰剂，而心理治疗则不可能有这种对照。但是的确有更多的资料表明心理治疗的作用是肯定存在的，心理治疗可以提高抗抑郁药物的有效率。Casacalenda等（2002）发现心理治疗10周后的痊愈率可以与TCAs或MAOI的药物治疗痊愈率相媲美（46.13%vs　46.14%）。虽然没有单一的心理治疗的痊愈率的资料可采用，但是联合药物治疗，某些心理治疗，如认知功能、人际关系治疗可以使痊愈率大为提高，这说明药物治疗结合心理治疗是目前针对抑郁症治疗的有效途径。不少结果都提示药物治疗结合心理治疗不仅可提高临床痊愈率，而且还可以应用于慢性抑郁、反复发作性抑郁、难治性抑郁等。